【有机】铜催化的氨基酸酯错误称二氟甲基化反响

近年来，各类二氟甲基化试剂（含氟甲烷类、TMS类、含氟羧酸类等）以高效、保险、经济的优点应用于二氟甲基化反响，但是错误称二氟甲基化反响目前鲜有报道。由于氨基酸类化合物具有共同的生物特性，并且α-二氟甲基氨基酸类化合物也具有潜在的药用价值，在氨基酸类化合物中引入二氟甲基在医药科学中具有很高的研讨价值和应用前景。近日， 中国科学技术大学郭昌教授研讨团队报道了一种高效的 铜催化错误称二氟甲基化反响。该反响采用了低价易得的工业原料二氟一氯甲烷作为二氟卡宾前体，高收率高对映选择性合成了二氟甲基氨基酸类化合物。相关论文发表于 J. Am. Chem. Soc.，第一作者为 彭凌子。

二氟甲基基团在医药、农药等范畴有着普遍的应用，随着人们关于各种二氟甲基化分子的需求日益增加，直接二氟甲基化转化成为有机合成的一个重要课题。但是经过高效应用低价值的工业原料（例如二氟一氯甲烷）来合成相应的有机氟化物在现代化学研讨中仍是十分重要的任务。在碱的作用下二氟一氯甲烷能够转化为二氟卡宾物种，使之十分适用于合成结构多样的二氟甲基化化合物（图1A）。

α-二氟甲基氨基酸类化合物作为一种基本的生物分子，其具有特定的含氟官能团，并且能够使其靶酶失活，在多种细胞过程中发挥着关键作用（图1B）。经过这一机理途径能够将α-二氟甲基氨基酸类化合物设计为其他自杀抑止剂的潜在候选药物。例如，鸟氨酸脱羧酶（ODC）是多胺生物合成的关键调理因子，而ODC的异常表白是招致肿瘤发作的关键要素，使其成为治疗干预的可能靶点。而α-二氟甲基鸟氨酸（DFMO）作为一种ODC的抑止剂，具有一定水平抗癌和化学预防的潜在作用。但是DFMO的对映异构体及其外消旋体表示出不同的药理特性，其中手性DFMO表示出愈加出色的药效。由于目前氨基酸类化合物引入手性二氟甲基难以完成，使得上述α-二氟甲基氨基酸类药物仍以消旋体销售。因而，完成氨基酸平面选择性二氟甲基化的合成催化措施可能对新药物的发现和开发具有一定促进作用。

图1. 二氟卡宾构成以及二氟甲基氨基酸类化合物代表性应用

作者首先考证了在四氢呋喃（THF）中以 Cs2 CO3 为碱的作用下铜催化醛亚胺酯和二氟一氯甲烷（HCFC-22）反响的可行性（图2）。在对手性配体中止选择的过程中，运用( R,R )- L1配体时仅以9%产率、8% ee得到二氟甲基化产物 2a（编号1）。各种配体结构对反响结果具有显著影响，当运用( S, Sp )- L3配体时，反响能够得到产率为51%、72% ee的产物 2a（编号3）。经过对一系列Phosferrox配体的选择，他们发现当运用( R,S, Sp )- L6配体时，反响能够得到产率为76%、96% ee的产物 2a（编号6）。对照实验也表明铜催化剂、配体和碱都是反响发作的必要条件，在短少恣意反响组分的状况下，无法得到二氟甲基化产物 2a（编号7-9）。

图2. 反响条件优化

肯定了最优条件之后，作者拓展了醛亚胺酯底物范围（图3）。从自然或者非自然氨基酸衍生的醛亚胺酯在手性铜催化剂的作用下能够以高产率和对映选择性（高达98% ee）构成产物 2a。从丙氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸和谷氨酸衍生的烷基取代醛亚胺酯以52-76%的产率和90-97% ee 转化为相应的二氟甲基氨基酸酯 2a-2e。此外，高苯丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和藜芦酰甘氨酸衍生的醛亚胺酯也能够转化为相应二氟甲基化产物（ 2f-2j）。值得一提的是，他们经过产物 2k发现，C-二氟甲基化和O-二氟甲基化过程都同时发作。此外，烯丙基甘氨酸和苯甘氨酸衍生物也能够转化为相应的二氟甲基化产物（ 2l-2o），具有良好的对映选择性（96-98% ee）。同时，二氟甲基化产物2的相反构型能够经过在运用配体( R,S, Sp )- L6的相反对映体来取得。

图3. 醛亚胺酯底物拓展

此外，固然各种酮亚胺酯在二氟甲基化转化中产率有所降落，但是它也能够转化为高对映选择性的错误称二氟甲基化产物（图4）。

图4. 酮亚胺酯底物拓展

特别地，α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)曾经被证明对非洲嗜睡病的治疗有辅佐，并且DFMO的结构对其治疗作用至关重要。因而，用简单高效的措施错误称合成高对映选择性的DFMO在药物化学范畴具有重要的应用价值。经过作者的规范条件以及后处置，能够得到具有高对映选择性的DFMO。对鸟氨酸衍生的醛亚胺酯 1u中止错误称二氟甲基化反响，并在恢复条件下得到中等产率相应的二氟甲基化恢复产物 2u，具有良好的对映选择性（96% ee）。同样地，运用1M HCl水解后，能够得到56%产率、96% ee的二氟甲基氨基酯 2v。随后经过进一步水解，得到产率为98%的( R )-DFMO。相反，在运用配体( R,S, Sp )- L6的相反对映体时，能够得到具有相反绝对绝对构型的二氟甲基化产物（图5）。

图5. 衍生应用DFMO的合成

为了研讨催化机理，在铜催化过程中运用了醛亚胺酯 1m的外消旋体和两种对映体（图6）。手性配体( R,S, Sp )- L6有效地控制了产物 2m的绝对构型，而与起始亲核试剂 1m的平面化学无关。随后作者发现，10分钟内手性亚氨基酯( R )- 1m在 Cs2 CO3 作用下会快速外消旋化（图7）。

图6. 考证原料构型对产物构型影响

图7. ( R )- 1m快速消旋化过程

当中止氘代实验时，作者能够得到10%产率的氘代产物 2a’（40% D），表明产生了游离二氟卡宾物种（图8）。自由基抑止剂（TEMPO或BHT）的参与对反响结果简直没有影响，因而扫除了自由基机理的可能性。

图8. 氘代实验

此外，非线性效应研讨提示了产物 2a的ee与膦配体 L6的对映体纯度之间的线性关系，表明单个手性配体可能参与了对映体决议的过渡态（图9）。

图9. 非线性效应研讨

为了进一步明白活性催化剂，在氩气条件下合成了Cu(I)/( S, Sp )- L3 (I)，并经过X射线晶体学中止了表征（图10）。铜络合物 I对醛亚胺酯 1的错误称二氟甲基化反响的催化效率和对映选择性与规范反响条件相同。同时，作者在空气条件下得到四面体N,N,O,O配位Cu(II)络合物 II（这曾经过X射线晶体学考证）。但是，用铜配合物 Ⅱ替代铜配合物 Ⅰ作催化剂时，没有生成产物，从而证明了手性配体的关键作用。

综上所述，具有应战性的错误称二氟甲基化反响经过两种反响性物种亲核的N-金属叶立德和亲电的二氟卡宾物种的产生而胜利完成。如图10所示，经过醛亚胺酯 1与铜络合物 I的配位开端转化，然后在脱质子化后构成N-金属化亚胺叶立德（ IV）。同时，HCFC-22在碱的作用下，生成亲电的二氟卡宾。此时，可作为手性碳基亲核试剂的N-甲基偶氮叶立德（ IV）可与原位构成的二氟卡宾物种中止亲核加成反响得到中间体 V，同时再构成活性铜络合物 I。随后， V经过质子化和水解得到最终产物 2，经过单晶X射线衍射剖析肯定了 2h的绝对构型。

图10. 可行的催化循环途径

总结与瞻望

综上所述，郭昌教授研讨团队报道了一种以二氟一氯甲烷为原料的新型铜催化氨基酯衍生物对映选择性二氟甲基化反响。提供了一种简单高效取得高产率高对映选择性的季碳二氟甲基化氨基酸酯的措施。

Copper-Catalyzed Enantioselective Difluoromethylation of Amino Acids via Difluorocarbene

Lingzi Peng, Hongyi Wang, and Chang Guo*

J. Am. Chem. Soc., 2021, 143 , 6376–6381, DOI: 10.1021/jacs.1c02697

作者引见

彭凌子，中国科学技术大学郭昌课题组博士研讨生。

王弘毅，中国科学技术大学郭昌课题组硕士研讨生

郭昌，中国科学技术大学教授，博士生导师。研讨工作主要集中在错误称合成方向，以新型错误称催化研讨为基础，展开惰性化学键的直接手性官能团化反响以及错误称电化学反响，树立手性催化模型，进步反响活性与选择性，并将这些措施学用于自然产物的合成，展开高效、原子经济性和环境友好的现代有机合成化学。

http://www.hfnl.ustc.edu.cn/detail?id=11355

https://www.x-mol.com/university/faculty/73964

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