点击题目下「蓝色微信名」可快速关注 本文刊于：中华儿科杂志，2022,60(10) : 990-997 作者：中华医学会儿科学分会感染学组 中华医学会儿科学分会消化学组 中华儿科杂志编辑委员会 通讯作者： 舒赛男， Email：shusainan@163.com； 王树立， Email：jshwang@shmu.edu.cn 封面图：《静谧乡村》作者：吕佳宜女，11岁 北京第二实验小学 摘要 一、婴儿胆汁淤积症的定义 胆汁淤积是由肝细胞和（或）胆管病变引发胆汁构成障碍或胆汁流受阻，构成正常状况下经过胆汁排泄的胆红素、胆汁酸等物质滞留于体内而产生的一系列病理生理过程。血分离胆红素升高为婴儿胆汁淤积症的特征。 总胆红素为直接胆红素和间接胆红素之和，其中直接胆红素包含了分离胆红素与δ胆红素（长期黄疸患儿的分离胆红素和白蛋白分离构成δ胆红素）。为扫除δ胆红素的干扰，把分离胆红素升高至一定水平定义为婴儿胆汁淤积症。 共识引荐1：婴儿胆汁淤积症定义为婴儿期（特别是3月龄内）血分离胆红素>17.1 μmol/L；或者直接胆红素>17.1 μmol/L且直接胆红素占总胆红素的比率>20%。 二、婴儿胆汁淤积症临床表示 婴儿胆汁淤积症临床最主要的表示是黄疸，需与间接胆红素增高为主的重生儿黄疸和母乳性黄疸相鉴别。生理性黄疸在足月儿中多于2周龄内衰退，在早产儿多于3周龄内衰退。仅凭肉眼察看或借助于经皮胆红素测定无法肯定黄疸的性质，极易延误病情。 胆汁排出减少可表示为粪便颜色变浅，此外，由于未分离胆红素不能经过尿液排出，因而尿色加深提示分离胆红素升高，尿常规可有胆红素阳性。 共识引荐2：足月儿>2周龄或早产儿>3周龄，仍有黄疸或黄疸退而复现，要中止血总胆红素以及分离或直接胆红素检测。 共识引荐3：皮肤巩膜黄染兼并粪便色浅和（或）尿色加深提示胆汁淤积，要尽早中止血总胆红素以及分离或直接胆红素检测。 三、婴儿胆汁淤积症的病因 婴儿胆汁淤积症的病因复杂，主要分为以下5大类。 （一）阻塞性缘由 1.胆道闭锁：婴儿胆汁淤积症最常见的病因，占比约1/3。若不治疗，自然病死率为100%。除黄疸外，粪便颜色浅淡有重要提表示义，彩超肝门部三角形高回声条索、血基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-7水平显著升高、动态十二指肠引流无黄色胆汁、肝脏穿刺病理显现肝内胆管显著增生具有一定的诊断价值。临床高度狐疑胆道闭锁者应尽早手术探查，术中胆道造影确诊后，行葛西手术。手术时间越早，树立胆汁流的可能性越大。胆道闭锁的诊断措施和手术治疗的专业性强，重生儿科医师和基层保健医生需对此坚持高度警惕，对黄疸兼并粪便颜色浅淡的婴儿应尽早转诊至有诊断及治疗才干的医疗机构。 共识引荐4：胆道闭锁是婴儿胆汁淤积症的最常见病因，对黄疸兼并粪便颜色浅淡的婴儿应尽早转诊至有诊断及治疗才干的医疗机构。 2.其他：胆汁黏稠综合征、胆管囊肿、肿瘤压榨亦可构成婴儿的胆道梗阻。 （二）遗传代谢性缘由 基因检测技术拓展了人类对遗传代谢性病因的认识（表1），该类病因占比呈上升趋向，细致疾病因种族地域不同而有较大差别，希特林缺陷病和阿拉杰里综合征是我国婴儿胆汁淤积症常见的遗传性病因。
1.希特林缺陷病：常染色体隐性遗传，由SLC25A13基因变异所致。最常见表型为因希特林缺陷招致的重生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD），及时给予无乳糖并强化中链甘油三酯的配方可快速逆转患儿病情，大多预后良好。 共识引荐5：胆汁淤积症婴儿若兼并圆胖脸、低血糖、低白蛋白、天冬氨酸转氨酶显著高于丙氨酸转氨酶、甲胎蛋白异常升高、凝血功用异常、高血氨等应思索NICCD可能，应立刻中止血氨基酸谱等检测并改换为无乳糖并强化中链甘油三酯的配方。 2.阿拉杰里综合征：常染色体显性遗传，由JAG1或NOTCH2基因变异所致，极易与胆道闭锁混杂。除胆汁淤积外，还可有特殊面容（前额突出、深眼窝伴眼距宽、鞍状或高直鼻梁和尖下颏）、心脏杂音（常见的畸形是肺动脉狭窄，也可为法洛四联症、动脉导管未闭、距离缺损或主动脉缩窄）、蝶形椎骨、眼部角膜后胚胎环、肾脏受累（肾脏发育不良、肾小球系膜脂质堆积或肾小管性酸中毒等）等表示。生化检测可见血γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）明显升高、血胆固醇升高。肝脏病理表示为小叶间胆管数量减少或缺乏，但在6月龄以下婴儿中，其病理表示可能不明显。 共识引荐6：胆汁淤积症婴儿若有特殊面容、心脏杂音、蝶形椎骨等表示，应思索阿拉杰里综合征可能。 3.家族性肝内胆汁淤积症（familiar intrahepatic cholestasis，FIC）：常染色体隐性遗传病，分别由ATP8B1（又称FIC-1型）、ABCB11（又称FIC-2型）、ABCB4（又称FIC-3型）、TJP2、NR1H4、MYO5B和USP53等基因变异招致。各型FIC均以黄疸（部分伴瘙痒）为常见表示，同一基因变异可表示为轻重不一的疾病谱。除FIC-3型外，其他基因变异患儿均表示为血GGT不高，总胆汁酸水平升高。此外，不同类型的FIC也可有其他不同表示，例如FIC-1型可有复发性胰腺炎、腹泻、感音神经性听力损伤、慢性咳嗽或喘息、甲状腺功用低下；FIC-2型发作肝癌的风险较大；FIC-3型多见胆结石；TJP2和USP53基因病可伴有耳聋等。 4.先天性胆汁酸合成缺陷（congenital bile acid synthetic defect，CBAS）：胆固醇合成胆汁酸过程中的酶缺陷所致的遗传性疾病，多为常染色体隐性遗传，可在重生儿期惹起胆汁淤积或在儿童期和成人期惹起中止性神经系统疾病。CBAS惹起的婴儿胆汁淤积血GGT和总胆汁酸水平通常正常。多数CBAS患儿可经过口服弥补初级胆汁酸等治疗取得良好效果，延误治疗常招致肝衰竭。 共识引荐7：与胆汁淤积不相称的低GGT多思索遗传性疾病。其中血总胆汁酸明显升高者思索FIC，血总胆汁酸无明显升高者思索CBAS。 5.内分泌疾病：甲状腺功用低下可惹起黄疸；全垂体功用低下能够表示为严重胆汁淤积伴低血糖，早期其他表示可不明显。 6.其他：包含脂质代谢障碍（尼曼-匹克病、Wolman病、戈谢病等）、线粒体疾病（可表示为低血糖、酸中毒、血乳酸水平升高、血乳酸丙酮酸摩尔比>20以及肌酸激酶升高等）、氨基酸代谢异常（如酪氨酸血症）、碳水化合物代谢异常（如半乳糖血症）、囊性纤维化、多关节挛缩-肾功用不全-胆汁淤积综合征、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、染色体异常等。钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（sodium-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）缺陷是由SLC10A1基因变异惹起，为常染色体隐性遗传，在我国相对多见。表示为持续性血清总胆汁酸升高，而其他肝功用指标多正常，部分患儿有婴儿期暂时性胆汁淤积症，多无需特殊治疗。 （三）感染性缘由 细菌、病毒和原虫感染均可能招致胆汁淤积。常见的感染性病因包含巨细胞病毒、弓形虫、风疹病毒、单纯疱疹病毒和梅毒螺旋体感染等。不太常见的病因包含埃可病毒、腺病毒和细小病毒B19感染。巨细胞病毒感染在我国婴儿胆汁淤积症病因方面的重要性曾经被夸大，应分离宿主特性（例如早产儿、低出生体重儿）和病症特性（除胆汁淤积外，能否兼并血小板减少性紫癜、听力受损、小头畸形、脑室周围钙化、间质性肺炎等）中止综合判别。泌尿系感染或脓毒症可招致胆汁淤积。例如在大肠埃希菌惹起的尿路感染患儿中，黄疸可能是其独一的起病体征。 （四）药物-中毒性缘由 最常见为肠外营养相关肝病，在有早产和（或）肠切除运用全肠外营养病史的婴儿中尤为常见。肠外营养相关肝病与全肠外营养的持续时间成正比。在停用肠外营养后，大多可逐步恢复。 （五）特发性婴儿胆汁淤积 四、婴儿胆汁淤积症的诊断 （一）病史采集 1.现病史：黄疸呈现时间、动摇状况、随同病症、诊疗经过、粪便及尿颜色等。医生亲身察看患儿粪便颜色十分重要。 2.出生史和既往史：有无早产、极低出生体重、小于胎龄、腹部手术史、静脉营养史、胎粪排出延迟；重生儿筛查结果异常、母孕期宫内感染5项结果异常等，母孕期能否有发热、胆汁淤积等；既往母亲能否生过相似婴儿，或有重复流产和婴儿早期死亡等病史。 3.喂养史：需求讯问喂养方式和配方状况；吃奶特别频繁的婴儿要留意有无低血糖。 （二）体魄检查 1.生命体征和肉体反响：2月龄内的胆道闭锁婴儿生命体征通常正常、肉体反响良好；而患有潜在感染或代谢性疾病的婴儿更有可能呈现异常生命体征和疾病样表示。 2.外貌特征：应留意一些疾病的特征性面容，留意皮肤黄染水平及有无瘀点瘀斑，有无头皮或躯干部的脂溢性皮疹，男性外生殖器发育状况。 3.心脏检查：有心脏杂音时需警惕阿拉杰里综合征等。 4.腹部检查：是婴儿胆汁淤积症体魄检查的重点。包含肝脾大小及质地、有无腹腔积液及腹壁静脉曲张等。胆道闭锁初期常仅有肝大；<4周龄脾肿大常提示贮积性疾病、感染性疾病或血液系统疾病。 5.眼科检查：有助于发现白内障（先天性感染或半乳糖血症）、黄斑樱桃红斑（尼曼匹克病）、角膜后胚胎环（阿拉杰里综合征）、毕脱斑（提示维生素A缺乏）等。 共识引荐9：全面的病史采集和体魄检查对判别病因和病情严重水平十分重要。应学会察看患儿有无特殊面容。有阅历的医生直接察看粪便颜色是评价婴儿胆汁淤积症的关键。 （三）辅助检查 1.实验室检查：（1）一线必做检查包含血常规和网织红细胞计数、尿常规、肝肾功用、空腹血糖血脂、甲状腺功用和凝血功用。（2）一线选做检查如有感染征象的婴儿应中止血、尿或相关体液的培育；狐疑代谢疾病的婴儿可选择血氨、乳酸、丙酮酸、血氨基酸和酰基肉碱谱和尿有机酸剖析等。（3）其他可选实验室检查，①MMP-7的检测：用于界定能否为胆道闭锁。②胆汁成分检查：胆汁引流有高的胆汁酸成分可扫除胆道闭锁。③脂溶性维生素：用于评价血清维生素D、A、K、E的水平。④甲胎蛋白：希特林缺陷病、酪氨酸血症、半乳糖血症等疾病可显著升高。（4）基因检测关于代谢初筛有明显异常者（如低血糖、高血氨、高乳酸等）；或高度狐疑NICCD、阿拉杰里综合征、FIC、CBAS、贮积性疾病者；对母亲既往生过相似婴儿或有重复流产和婴儿早期死亡史，除外妊娠同族免疫性肝病后；或母亲有妊娠期胆汁淤积除外胆道闭锁的婴儿，可分离病情选择适合的基因检测计划。 共识引荐10：恰当应用各项血液学检测，并中止综合评判。GGT水平对婴儿胆汁淤积症的病因鉴别诊断具有重要意义。MMP-7是敏理性和特异性较好的胆道闭锁标记物。依据病史、体魄检查和初筛结果合理展开基因检测。 2. 影像学检查：（1）超声检查：腹部超声可用于评价肝脏大小、质地、硬度，有无占位、血管异常、脾脏、肾脏异常等。三角征（肝门纤维块）、胆囊缺如或形态异常、进食后胆囊无收缩、胆总管未见等提示胆道闭锁；同时还可观测肝动脉直径、肝动脉门静脉直径比值及包膜下血流。超声检查能够扫除胆道梗阻（如结石）和胆总管囊肿。必要时行心脏、肾脏超声检查。（2）其他影像学检查：核素肝胆显像、磁共振胆道成像诊断胆道闭锁的价值有限；内镜逆行胰胆管造影、经皮经肝胆囊-胆管造影均为有创性操作，不引荐作为诊断胆道闭锁的常规；狐疑阿拉杰里综合征时可拍X线片明白有无蝶形椎骨。 共识引荐11：肝胆超声可提示胆道闭锁。核素肝胆显像、磁共振胆道成像、内镜逆行胰胆管造影、经皮经肝胆囊-胆管造影不引荐作为诊断胆道闭锁的常规检查。 3.组织学检查：（1）对上述检查未能发现细致诊断，可思索行经皮肝活检。胆道闭锁的典型病理表示包含胆管增生、汇管区或汇管区周围纤维化，希特林缺陷病表示为脂肪肝；阿拉杰里综合征表示为小叶间胆管减少或缺乏。电子显微镜检查对诊断贮积性疾病有优势。肝穿刺组织学检查优点是可避免不用要的开腹或腹腔镜手术，但缺陷是取材有限，部分不一定能代表整体，早期胆道闭锁可能不典型等，同时需求阅历丰厚的病理医生。（2）临床狐疑尼曼-匹克病、戈谢病、血液肿瘤性疾病者，可行骨髓穿刺检查。（3）其他组织学检查如朗格汉斯细胞组织细胞增生症可招致婴儿胆汁淤积，皮疹印片发现特征性的朗格汉斯细胞能够诊断。 共识引荐12：肝脏组织学需求阅历丰厚的儿童肝脏病理医生中止评价，恰当机遇肝活检可辅助诊断胆道闭锁；肝活检对贮积性疾病的诊断有积极意义。 五、婴儿胆汁淤积症的治疗 治疗目的是恢复胆流，缓解病症，促进生长发育，进步生存质量。 （一）病因治疗
共识引荐13：明白诊断后应立刻针对病因开端治疗。需求优先关注的病因包含胆道闭锁、希特林缺陷病、脓毒症和泌尿系感染、甲状腺功用低下、全垂体功用低下、胆汁酸合成缺陷、酪氨酸血症和半乳糖血症等。 （二）对症支持治疗 1.营养治疗：除希特林缺陷病、半乳糖血症、酪氨酸血症1型等需求运用特殊配方外，鼓舞母乳喂养，引荐能量摄入目的为相同体重正常婴儿的130%~150%。富含中链甘油三酯（medium-chain triglycerides，MCT）配方或在母乳喂养的同时额外弥补MCT能够使胆汁淤积症患儿获益，改善其营养状态。胆汁淤积可构成脂溶性维生素吸收不良，对胆汁淤积症婴儿需弥补脂溶性维生素A、D、E、K，并同时监测相关指标（表3）。
共识引荐14：营养治疗适用于一切胆汁淤积症患儿，特别是慢性及终末期肝病。弥补MCT能够使胆汁淤积症患儿获益，改善其营养状态。胆汁淤积症患儿应弥补脂溶性维生素。 2.利胆退黄治疗：（1）熊去氧胆酸为亲水性、有细胞维护作用、无细胞毒性的胆汁酸，普遍应用于各种婴儿胆汁淤积症，但确诊为胆道完整梗阻患儿禁用。常规治疗剂量为10~20 mg/（kg·d）［部分可至30 mg/（kg·d）］，分2~3次服用。（2）胆酸或鹅去氧胆酸为初级胆汁酸，适用于胆汁酸合成缺陷患儿，依据肝功用状况和（或）尿胆汁酸谱剖析结果个性化调整剂量。（3）考来烯胺是一种阴离子交流树脂，在肠道内与胆汁酸分离构成不溶性化合物阻止其重吸收，抵达利胆退黄、缓解瘙痒的效果。常规治疗剂量为0.25~0.50 g/（kg·d），最大剂量为8 g/d，引荐至少餐前1 h或餐后4~6 h服用。由于运用过程中会呈现恶心、呕吐、便秘、腹泻、酸中毒，加重脂溶性维生素吸收等不良反响，给药时应留意时间距离及脂溶性维生素的弥补。（4）其他如氯马昔巴特（美国Mirum制药公司）是一种回肠胆汁酸转运蛋白抑止剂，可阻断胆汁酸的肠肝循环。2021年美国食品药品监视管理局批准氯马昔巴特口服溶液用于治疗1岁及以上的阿拉杰里综合征患儿的胆汁淤积性瘙痒，可显著降低患者胆汁酸水平，改善瘙痒，减少皮肤黄瘤，改善患儿的生长。开端治疗的首周剂量为190 μg/（kg·d），后续持续治疗剂量为380 μg/（kg·d）。利福平是肝肠解毒关键酶和输出泵多药耐药相关蛋白-2的强效诱导剂，可用于利胆退黄及缓解瘙痒的二线治疗，由于其固有的肝毒性，需从小剂量开端，并紧密监测肝功用。治疗初始剂量为5 mg/kg，每日1次或2次，依据临床反响，可分次增加剂量。 （三）外科治疗 内科治疗效果不佳的慢性肝内胆汁淤积患儿，部分可能经过胆道分流术取得临床病症的缓解。胆道分流术在FIC-1型、2型（部分变异类型）的患儿中报道有效。 肝移植是婴儿胆汁淤积症停顿到终末期肝病的有效治疗措施。术前评价、供体选择、手术风险、手术及术后管理需求多学科参与。目前胆道闭锁是儿童肝移植的首位病因，关于葛西手术效果不佳或重复胆管炎的患者应及时中止肝移植评价。此外，重生儿硬化性胆管炎、阿拉杰里综合征和其他一些遗传代谢相关的胆汁淤积经治疗病情停顿至终末期，经相关专科医师评价权衡利害后，也可思索中止肝移植。 共识引荐15：关于除外胆道闭锁的婴儿胆汁淤积症，引荐熊去氧胆酸等利胆退黄治疗，部分患儿可选择胆道分流术。肝移植是终末期肝病的治疗选择。 此外，新型药物4-苯丁酸酯、肝细胞移植及基因治疗等正在临床研讨中。婴儿胆汁淤积症诊断与治疗流程见图1。
希望本共识有助于进步我国婴儿胆汁淤积症的诊断和治疗水平，也等候针对婴儿胆汁淤积症的病因、诊断措施、治疗措施等方面展开高质量多中心的临床研讨，后续将依据诊断与治疗停顿，中止适时更新。 （舒赛男 王树立 许红梅 执笔） 参与本共识制定的专家名单（按单位和姓名首写拼音排序）：成都市妇女儿童中心医院（谢晓丽）；重庆医科大学隶属儿童医院（许红梅）；复旦大学隶属儿科医院（王树立、谢新宝）；广西医科大学第一隶属医院（单庆文）；广州市妇女儿童医疗中心（徐翼）；湖南省儿童医院（李双杰）；华中科技大学同济医学院隶属同济医院（黄志华、舒赛男）；暨南大学隶属第一医院（宋元宗）；江西省儿童医院（万盛华）；解放军总医院第五医学中心（朱世殊）；昆明医科大学第一隶属医院（黄永坤）；南京医科大学隶属儿童医院（刘志峰）；深圳市儿童医院（周少明）；首都儿科研讨所隶属儿童医院（钟雪梅）；首都医科大学隶属北京儿童医院（吴捷）；四川大学华西第二医院（万朝敏）；乌鲁木齐儿童医院（蔡雪梅）；西安市儿童医院（李亚绒）；浙江大学医学院隶属儿童医院（江米足）；中国医科大学隶属盛京医院（孙梅、许玲芬） 参考文献（略） |
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