Jolie Krooks , BS , aMilenMinkov , MD , PhD , b and Angela G . Weatherall , MDc Boca Raton , Florida , and Vienna , Austria . 本期负责人：肖生祥 西安交通大学第二医院 翻译：阳何丽 四川大学华西医院 审校：乔建军 浙江大学医学院附属第一医院 全文 学习目标 完成本次学习活动后，参与者能够了解初始评估、诊断及治疗LCH患者的推荐方法；比较单系统与多系统受累、儿童与成人之间推荐治疗方案的区别；识别和区分LCH的鉴别诊断；讨论危险因素及潜在后遗症的管理。 公开信息 编辑者 与CME活动相关的编辑和基于期刊的CME活动的所有内容验证/同行审评者都没有与商业利益相关的财务关系。 作者 参了基于该期刊的CME活动的作者与商业利益没有相关的财务关系。 策划人员 与该杂志为基础的CME活动的策划人员没有与商业利益相关的财务关系。与该杂志为基础的CME活动的编辑和教育人员没有与商业利益相关的财务关系。 郎格汉斯组织细胞增多症（LCH）的明确诊断需要将临床表现、组织学和免疫组化相结合。其特征是不同比例LCH细胞的炎性浸润，表现为圆形、“咖啡豆”样的核分裂象和嗜酸性胞质呈。明确诊断需CD1a和CD207（Langerin）免疫组化染色呈阳性。在仅有皮肤受累时，考虑其自限性，应只在有症状时治疗，在皮肤和骨骼局限性受损时，局部糖皮质激素是一线治疗方案。在单一系统多病灶或多系统受累时，标准的一线治疗方案为系统使用12个月的类固醇和长春新碱。由于复发增加了后遗症的风险，多系统受累患者复发率居高不下(30-50%)，目前的研究正在寻找更有效的治疗方案，在。其中研究的一个热点是针对丝裂原活化蛋白激酶途径的靶向治疗。推荐对所有患者进行适当的随访以监测疾病进展、复发及后遗症情况。( J Am AcadDermatol 2018;78:1047-56.) 关键词：BRAF;克拉屈滨;氯法拉滨;阿糖胞苷;尿崩症;朗格汉斯组织细胞增多症;类固醇;长春新碱 诊断标准 关键点 ● 明确诊断郎格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）基于临床表现、组织学和免疫组织化学的结合 获得活检标本是诊断朗格汉斯组织细胞增多症（LCH）的必要条件，对于有皮肤表现的患者，取得标本是容易的；然而，由于朗格汉斯细胞是LCH非特异反应，此诊断条件应基于一定的临床背景。表现为血细胞减少的怀疑多系统受累的患者，应行骨髓穿刺和活检，以排除其他导致骨髓功能衰竭的原因[1]。 LCH组织学表现为嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、调节性T淋巴细胞（FXP31和CD41）和多核巨细胞的炎性浸润。虽然嗜酸性粒细胞通常显著增高（特别是在骨骼病灶中），其存在对诊断却非必要。LCH细胞有圆形、“咖啡豆”样的核分裂象和嗜酸性胞质，偶尔可观察到有丝分裂特征和双核细胞，但通常不会观察到非典型有丝分裂和多形现象，如果观察到非典型有丝分裂和多形现象，应该怀疑另一种诊断，特别是朗格汉斯细胞肉瘤[2]。 活检标本显示，病变主要累及真皮乳头层，少部分累及表皮。当活检标本为淋巴结时，淋巴窦受累对于诊断是必不可少的。[2]巨核细胞发育异常、穿入现象和骨髓纤维化是骨髓标本中普遍存在的现象，CD1a+LCH细胞很少被发现[3]。 使用电子显微镜观察到Birbeck颗粒曾经是诊断标准，但观察难度大、难以重复[4]。随着Birbeck颗粒的单克隆抗体CD207（Langerin）染色的发展，使用电镜观察Birbeck颗粒已逐渐淘汰。目前主要通过CD1a 和CD207免疫组织化学染色阳性来确认诊断[5]。其他标志物包括S100、CD68、花生凝集素、胎盘碱性磷酸酶、干扰素-γ受体、人类白细胞抗原-抗原D和CD4等。然而，包括cd207和CD1a在内的这些标志物，没有一种，对于诊断LCH是特异性的。所以，LCH的明确诊断需要同时结合临床表现，组织学和免疫组织化学染色结果[2,6-9]。 鉴别诊断 关键点 ● LCH中多样化的皮肤表现产生广泛差异。 ●鉴别诊断LCH与其他疾病的技术包括免疫组织化学、电子显微镜和细胞培养根据临床表现的鉴别诊断多种多样。通过组织学，免疫组织化学，电镜，Tzanck涂片，细菌、病毒、真菌培养和血清学检查，可以将LCH从可能的诊断中识别出来。(表I)
初发期，复发期和进展期的评估 关键点 ● 对所有患者进行详细的皮肤外表现的病史采集和检查。 区分累及单一系统和多系统的LCH对于预后和治疗是必要的，然而，单凭体格检查和组织学检查并不足以对其进行可靠的分级[2]，加之基于临床和组织学表现的病程分期有不确定性，因此需要彻底评估和定期随访[24]。 所有LCH患者都应当进行标准化的初始评估，以确定疾病范围和调整治疗强度[25]。包括详尽的病史采集和体格检查，应当特别注意皮肤、淋巴结、耳部，口腔、骨骼、肺部、甲状腺、肝、中枢神经系统及脾，发育迟缓及多尿多饮症状的评估也被指出。推荐的实验室检查包括全血细胞计数、肝功能及电解质检查。影像学评估的最低要求包括骨骼检查、胸部影像学、肝脾超声检查。对于有特殊指证的患者，建议进行额外的实验室检查和影像学检查(例如对表现多尿，多饮症状的患者进行内分泌检查及脑部的磁共振[26])。 目前的治疗方法 累及皮肤单一系统LCH的治疗 关键点 ● 皮损数目较少时，一线治疗方案为局部类固醇的使用 ● 当疾病泛发时，一线治疗方案为周期12月的类固醇及长春新碱系统联合使用1。 对于单一皮损没有具体治疗方案。只有基于病例报告而非前瞻性对照试验的治疗建议。对于具有孤立皮损的LCH患儿，仅在有症状时或进展期进行治疗，因为单一皮损的LCH常常自行好转[27,28]。 对于单一病灶来说，诊断性手术切除已足够治愈。对于数目较少的病灶，中到高强度使用局部类固醇是一线疗法，其他的局部治疗方案包括氮芥，咪喹莫特和光疗。对于弥漫性、有症状或进行性的皮肤受累，推荐将系统联合应用类固醇与长春新碱6至12个月。然而一线治疗并不总是有效的，停药后复发经常出现[29,30]。在个案或者样本量较小的病例报告中使用过许多二线治疗。(例如：甲氨蝶呤，6-巯基嘌呤，长春新碱，沙立断，咪唑嘌呤，克拉屈滨，阿糖胞苷；表II)。
累及多系统LCH的治疗 关键点 ● 对于多系统受累的LCH患者，一线方案为周期一年的长春新碱/泼尼松治疗 ● 对一线治疗方案反应不佳的患者的管理标准尚未建立 ● 应用其他单一药物或联合药物成功治愈低风险疾病的患者(例如,克拉屈滨，阿糖胞苷，氯法拉滨) ● 对于高风险疾病的患者，挽救方案为联合应用克拉屈滨和阿糖胞苷或造血干细胞移植 系统治疗如类固醇和长春新碱，在多系统LCH患者中大多反应良好，可达到缓解疾病的效果[55-57]。II期试验中强化治疗比II期试验更有效，但复发率仍居高不下（表III）[57]。
在III期实验中，起始给予6周的长春新碱和泼尼松治疗 (伴或不伴甲氨蝶呤), 6周后仅部分有效的患者接受第二疗程。初始治疗后，继续长春新碱、泼尼松和6-巯基嘌呤治疗1年，死亡率和复发率显著低于一期和二期LCH临床实验。(表III)[57]III期实验中，需要考虑的混杂因素为为改善初始治疗反应不佳的患者所实施的更好的补救治疗[57]。 因此，基于目前对一二三期LCH试验所累积的知识，组织细胞学会推荐的多系统受累LCH患者目前的一线标准疗法包括：6 至12 周的初始治疗(每日口服类固醇，每周注射长春新碱), 然后每3周使用一次类固醇/长春新碱冲击疗法，总疗程为期1年[56-59]。巯基嘌呤加入到泼尼松龙/长春花碱持续冲击伴高危器官受累的患者。一线治疗常见毒性，包括感染（48%）、骨髓抑制（28%）和肝毒性（25%）等是短期的[56,57]。除此之外，长春新碱/泼尼松治疗非高危器官受累的复发是有效的。 对标准一线治疗无反应及复发的患者，治疗标准尚未明确。阿糖胞苷作为非高危LCH患者的二线治疗，有较好的预期。 不管是作为一线治疗还是二线治疗，阿糖胞苷单用或与类固醇、长春新碱联用治疗低风险多系统受累的患儿中是有效的。最开始是由Egeler等人报道的[60]，他们观察到18位难治性多系统受累的患者，在接受了长春新碱、阿糖胞苷和泼尼松治疗后，其中有13位得到了完全的缓解。紧接着Morimoto 等[61]采用阿糖胞苷、长春新碱和泼尼松龙，对多发单系统受累和多系统受累的儿童患者进行长达6周的诱导治疗和48周的维持治疗，然后对治疗反应不佳的患者采用环孢素、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙进行抢救治疗。Simko等人[62]最近报道了使用阿糖胞甘冲击治疗成功的病例。综上所述，长春新碱和泼尼松联合阿糖胞苷是当前国际上四期LCH临床试验的重要组成部分。(NCT02205762) 高危器官受累的患者如果经一线治疗后失败，预后往往很差，这表明了更精确彻底治疗的必要性。 目前的指南推荐，对于伴随严重疾病(如造血或肝功能障碍)的患者，转变初始治疗为抢救治疗。骨髓干细胞的缺陷是其发病机制，因此，难治性病例的抢救治疗源自白血病治疗。事实上，对于高危LCH患者来说，成功的抢救方案是联合应用克拉屈滨和阿糖胞苷[61]或进行造血干细胞移植。阿糖胞苷与克拉屈滨联合应用是目前治疗高危难治性患者的推荐方法[28]。然而，因其严重的骨髓毒性，应用专业知识和设施提供最大的支持治疗是必须的。氯法拉滨是一种新兴的核苷类似物，对克拉屈滨或阿糖胞苷反应不佳的低危和高危难治性患者表现出了疗效[28,63]。相对于其他疗法，它的缺点是高成本，但是相对于其他治疗或移植所需的高剂量来说，其毒性较低，可能抵消成本[64]。目前，研究氯法拉滨治疗有/无高危器官受累的难治性、复发性患者的二期临床试验正在进行(NCT02425904)。 造血干细胞移植是在长春新碱/泼尼松或挽救性治疗均无效的严重疾病下的另一种有效治疗选择[63,65-67]。 低强度预处理通常表现出与更低的治疗相关死亡率(22%)，是器官功能障碍患儿的首选方案。Veys等人[67]最近回顾了1990 年至 2013年接受移植的87位患者。他们发现在2000年之前接受清髓治疗的患者和之后接受治疗的患者的生存率有显著差异（分别为25%和77%）。他们还发现在2000年后接受清髓治疗和低强度预处理的患者3年生存率相似（分别为%和71%），并且在移植相关死亡率方面没有发现显著差异，尽管存在更严重的患者倾向于低强度方案这一选择偏倚[67]。根据这些研究，目前哪种治疗方案是最佳选择尚无定论[28]。 靶向治疗 关键点 ● 靶向治疗仍属于实验性高度个体化的治疗选择及处于积极研究阶段的领域 考虑到包括那些具有野生型 BRAF变异的所有LCH患者RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 激酶通路被激活[68]，利用这一通路的靶向药物治疗已知突变的患者似乎是一个合理的选择。特别是在原发性难治和多发性复发患者中，替代治疗是非常必要的。存在BRAF-V600E突变的局限性或播散性患者有较高发生难治或复发的风险。发生[69,70]。例如, BRAF 突变的患者对一线标准治疗长春新碱/泼尼松的有效率较低(78% vs 97%) ，更多需要抢救性治疗 (19% vs 4%)[70]。需要注意的是，BRAF-V600E突变与高危器官受累有关 (88%) ，与之相比，没有累及高危器官的多系统受累 LCH 和单系统受累的LCH患者分别为69%和44%[70]。更重要的是，BRAF-V600E突变与疾病严重程度之间存在显著关联，因为高危器官受累的患者对治疗反应往往较弱，需要更积极的治疗[71,72]; 因此，高危（高危器官受累和一线治疗效果不佳）患者可能是靶向治疗的理想候选者。BRAF-V600E突变还普遍存在于有不可逆神经系统（75%）和垂体（73%）后遗症患者中[70]。 综上所述，BRAF-V600 E突变与治疗抵抗、高危器官受累和永久后遗症之间存在强烈关联，使得对BRAF-V600E突变的患者进行有效诊断和治疗必不可少。 除此之外，BRAF-V600E 突变与皮肤受累也具有强烈的相关性[70]。因此，皮肤科医生须具备区分出BRAF-V600 E突变患者的能力，将其推荐给儿科血液学家或肿瘤学家进行积极治疗。 针对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路独特突变的靶向治疗是另一个活跃的研究领域(表IV)。靶向治疗必须高度个性化，考虑到在BRAF以外的蛋白质中突变普遍存在，并且BRAF本身除了BRAF-V600E以外，还存在不同的突变。具体而言，就是在所有LCH患者中均存在RAS-RAF-MEK-EK-MAP激酶通路激活，包括野生型BRAF患者[68]。因此，尽管不太常见，编码该通路的其他蛋白质基因突变也有所发现，。除了BRAF,MAP2K1 ( MAPK/ERK激酶)突变是最常见的，据报道有33%到50%的野生型BRAF患者具有MAP2K1突变[73-76]。 KRAS[73]和ARAF[76]的突变在罕见病例中也被观察到。其他BRAF突变和重复框内缺失，虽然不太常见，但也有报道[77-78]。具有野生型BRAF和MAP2K1突变患者中，剩下的20% 至25%的突变方式，仍需进一步研究确定[79]。
迄今为止，靶向治疗的临床证据仍然有限，并且主要来自只包含成年患者的研究[80-83]。在进行更广泛的临床应用之前，对儿童进行更多的研究从而解决最相关的问题（如副作用发生的频率和严重程度、适当的剂量、适当的治疗时间；单一制剂完全治愈的可能性）是必须的。 后遗症 关键点 ● 最常见的永久性后遗症包括尿崩症、垂体前叶激素缺乏、骨科疾病、听力受损及神经退行性变。 ● LCH持续活动和复发会增加后遗症风险 LCH最常见的后遗症包括尿崩症（24%）、骨科疾病（20%）、听力受损（13%）和神经后遗症（11%）[92]。除尿崩症以外，第二常见的神经后遗症是神经退行性变，其临床表现从无症状磁共振成像表现(也称“放射学”中枢神经系统LCH)到吞咽困难、共济失调、构音障碍、反射异常和精神疾病，多种多样[93]。最常见的骨科后遗症包括椎体塌陷和面部不对称、颌骨疾病、脊柱侧弯和肢体不对称等[92]。 71%的多系统受累患者遗留后遗症，而这一数据在单系统受累患者中仅有24%[92]。在多系统受累的LCH患者中，71%的患者有复发，而只有25%的患者没有[94]。因此，与复发率增加相关的危险因素，如多系统疾病和BRAF突变，也与后遗症发生的风险有关[69,76,95]。其中最突出的是与BRAF突变相关的神经和垂体后遗症（分别在75%和73%的病例中观察到）[70]。另一个危险因素是颅面骨病变，其患者发生尿崩症、神经后遗症和听力丧失的风险较高。[92] 标准化随访建议 关键点 ● 未治疗的单一皮肤受累LCH患者，应进行特别的密切监测（2-4周/次）， ● 所有患者均应定期随访，单一皮肤受累的 LCH患者应在完全好转后，每6个月随访一次，持续5年 诊断明确后，建议对所有患者发展可能危及生命的多系统疾病或已对治疗有反应后再发等可能性进行观察。疾病复发的80%发生在随访的前两年，最常见的部位是骨、皮肤、中耳和下丘脑。[94]然而，在最初的2年之后监测患者也是必要的，因为一些后遗症（例如，神经退行性变）可能发生在最初诊断后多年（大于10年）。[92] 在单一的皮肤病变中，对于活动期应每2至4周评估病变及多系统受累的迹象。完全好转期，应每6个月随访一次，持续5年。[30] 总而言之，LCH是一种炎症性骨髓肿瘤，所有患者存在MAPK通路的激活。获得活检标本及免疫组织化学染色证实CD1a和CD207阳性对诊断必不可少的。必须评估包括皮肤外组织系统受累的程度以指导治疗。累及多系统病变的一线治疗包括使用类固醇和长春新碱治疗1年，而对于单一性的皮肤病变，仅对有症状或有进展的患者使用系统治疗。病变部位较少时推荐局部使用类固醇，而弥漫性、有症状或进展性LCH则推荐系统使用类固醇和长春新碱。考虑到MAPK通路激活对疾病发病机制的意义及BRAF-V600E突变与疾病高风险、难治或复发的相关性，针对MAPK通路突变的个体化靶向治疗，尤其是BRAF-V600E突变，目前是一个活跃的研究领域，高危疾病患者可能是靶向治疗的理想候选者。建议所有患者定期随访至少5年，以评估疾病复发或进展情况。 https://doi.org/10.1016/j.jaad.2017.05.060本文原创，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用，须获得授权且在醒目位置注明出处。 |
名表回收网手机版
