2.8 学问分子 The Intellectual
导 读 《成瘾剂量》（ Dopesick ）无疑是2022年最受关注的美剧之一。 这部改编自国外记者Beth Macy同名畅销书的作品，讲述了一款名为奥施康定的阿片类止痛药，在普渡公司诈骗性营销和对利益的追逐下，如何招致越来越多服用该药的患者上瘾，堕入深渊。固然不时有医生和患者投诉，普渡公司的实践受益人赛克勒家族却赚得盆满钵满。 目前，《成瘾剂量》在豆瓣上的评分曾经攀升至9.4。 《学问分子》去年曾向读者引见奥施康定引发国外阿片危机的来龙去脉，以及它背地的推手赛克勒家族，今日重发。 该文发表后，针对普渡公司与赛克勒家族的诉讼案有新的停顿。 赛克勒家族先前胜利申请案件在以维护企业和企业主倾向而出名的纽约州破产法院审理。2022年9月，多个州代表同意接受赛克勒家族的赔偿计划。审理此案的纽约州破产法院法官也批准了此庭外和解计划。原赔偿计划包含各被告同意撤销关于赛克勒家族成员的一切指控，并承永远不追诉家族成员。这相当于给予了赛克勒家族成员在阿片相关案件上的法律豁免权。但是，2022年9月，国外联邦地域法官在复审后判定赛克勒家族的成员不应取得相关法律豁免。 赛克勒家族表示会继续上诉。 撰文 | 孙睿晨 责编 | 刘楚 ● ● ● 亚瑟·赛克勒（Arthur Sackler）的父亲逝世时，没有留下多少财富，但却苦口婆心的留下了一席话：假如一个人失去了财富，他总是能够想措施再挣回来；但假如他败坏了家族的名声，那么他就真的失去了一切 [1]。 医药谋划之父 1913年，亚瑟·赛克勒（Arthur Sackler）出生于国外纽约市布鲁克林区的一个并不富有的东欧犹太移民家庭。亚瑟排行老大，底下还有两个弟弟，分别为莫蒂默·赛克勒（Mortimer Sackler）与雷蒙德·赛克勒（Raymond Sackler）。亚瑟的父母靠运营杂货店养家糊口。 在亚瑟读高中期间，父亲做了几个错误的决策招致杂货店生意日薄西山，不得不转手卖掉店铺。身为家中长子，亚瑟目睹了家里从贫穷到小康再到一无一切的过程。这样的长大阅历赋予了他深化的危机感。亚瑟总是在寻觅机遇。读高中时，他申请成为校报编辑。当时，校报正好还缺一个谋划板块的担任人。于是他毛遂自荐兼管谋划板块。与其他同窗不同，他拒绝了学校的固定补贴。他希望能按销售额给他结算佣金报酬 [1]。学校同意了，大约学校指导基本没认识到这两种报酬方式的区别。 在校报工作期间亚瑟拉到了许多校外金主的谋划项目。这些项目为当时还是高中生的亚瑟带来了可观的佣金收入。不只如此，亚瑟手上接到的活越来越多，他开端把不少工作外包给了自己的弟弟莫蒂默和雷蒙德。进入大学后，亚瑟并没有直接放弃自己在高中校报工作期间积聚下来的商业资源和工作项目，而是把它们全都转手给了两位弟弟，并还常常抽空指导他们如何更好的完成这些工作。 亚瑟于1929年高中毕业，进入纽约大学学习医学预科。那年正是国外大萧条爆发的第一年，家里也因而堕入困境。于是，手头宽裕的亚瑟在对付繁重课业的同时在三家不同的出版机构兼职编辑。课余时间他还在多家餐厅里打零工。 就这样，在经济大萧条期间失业率屡创新高的大背景下，亚瑟在大学本科毕业时经过拼命工作攒下了一笔 “巨款”，替父母全款买下一家附带寓居空间的杂货店。不只如此，他还被纽约大学医学院录取了，得以继续进修。 在医学院念书时，亚瑟依旧坚持应用闲暇时间在校外出版机构兼职。亚瑟从纽约大学医学院取得医学博士学位后，先后曾在多家医院和不同科室实习。实习期间，他对肉体科产生了浓厚兴味。实习终了后，亚瑟决议在纽约的一家肉体病医院开端自己的行医生活。 两位弟弟跟随着亚瑟的脚步，本科毕业后也进入医学院进修。在他们求学的过程中，亚瑟不时支持着弟弟们的学业，并替他们担负了学费。莫蒂默与雷蒙德从医学院毕业后，进入亚瑟就职的医院肉体科工作。在尔后的从医生活里，兄弟三人一共发表了大约150篇论文 [2]。在自己参与过的众多研讨项目里，亚瑟以为最具代表性的研讨是针对肉体团结症的代谢致病机理的研讨 [3]。
图1 赛克勒三兄弟 | 图源：PNAS.ORG, BMJ.COM, UCONN.EDU 肉体科固然有趣，但却是当时最不赚钱的几个专科之一，从小就富有创业肉体的亚瑟开端认真思索医学以外的职业可能性。亚瑟从高中开端就在谋划和出版相关岗位兼职。他早已认识到自己与众不同的营销天赋。 1942年，还在当住院医师的亚瑟开端在一家仅有四名员工的名为William Douglas McAdams的谋划公司兼职。William Douglas McAdams公司的运停业务十分小众：为制药公司的药品制造谋划。由于出色的业绩，亚瑟在1944年被任命为公司的主要担任人。同时担任两份全职工作意味着他没有任何休息的时间：周一到周五的白天他在医院为病人看病，而素日的晚上以及周末两天他则出往常谋划公司。 二十世纪上半叶，江湖游医、以顺势疗法（homeopathy）为代表的伪科学、以及各种骗人特效药在国外社会中靡然成风。在同一时期，一批从事严肃科学研讨的制药公司开端呈现。这些制药公司无意与那些兜售伪科学的销售骗子们为伍，因而他们普通较少雇佣销售人员，也不常给自家消费的药品制造谋划和宣传资料。 但也是在这个时期，以实验为基础的科学研讨快速展开，使得许多新药集中问世。包含类固醇、抗生素、抗组胺类药物、口服降糖药，以及肉体类药物等多种处方药均在那个时期先后进入市场。这使得许多患者忽然需求在种类繁多的新药中中止抉择，也使得制药公司第一次感遭到了处方药市场逐步激化的竞争。 身为医生的亚瑟敏锐地认识到：想要把处方药卖进来，最重要的不是笼络病人的心，而是要取得医生的认可。基于这个理念，在谋划公司工作期间，他为客户们设计了许多特地针对医生的营销文案和宣传资料。一位曾在亚瑟手底下工作过十年的员工这样评价亚瑟设计的谋划：“（这些谋划）看起来像十分严肃、正儿八经的医疗信息，像是一个医生在跟另一个医生讨论医学问题。但它们实质上就是谋划。” [4] 亚瑟优秀的营销天赋让他在谋划公司里简直如鱼得水，完成了一个又一个严重项目，为公司发明了庞大利润。1947年，亚瑟从年迈的公司开创人手里买下了这家公司，自己当上了公司老板。随后，亚瑟仅用了十年就带领公司成为国外最大的医药谋划公司。在高峰时期，公司在纽约闹市区租了好几层楼，员工抵达几百人。 除了谋划公司外，亚瑟还兴办了医学论坛报（Medical Tribune）、出版公司（MD Publications）、以及医药数据效劳公司（IMS Health 艾美仕, 即IQVIA公司的前身）等。亚瑟经过这些公司为客户提供全方位、专业的营销效劳。他不只组织面向医生的培训会（产品宣讲会），发表支持客户的药品的貌似中立的论文和时评文章，以至还包含暗中贿赂国外食品药品监视管理局（即FDA，以下简称药监局）的药品审批人员。 假如要在亚瑟经手过的谋划项目里挑两个最具代表性的案例，那么辉瑞公司的土霉素（Terramycin）项目和罗氏公司的安定（Valium）与利眠宁（Librium）项目一定榜上有名。 二十世纪四十年代时，随着广谱抗生素青霉素（Penicillin）完成工业化消费，抗生素类药品开端成为制药公司的明星药品。到1950年时，市面上曾经有几款十分胜利的广谱抗生素。辉瑞公司的土霉素便是其中一款在当年推出的广谱抗生素。
图2 三则土霉素的谋划 | 图源：Archive of pediatric and adolescent medicine 在推出这款抗生素之前，辉瑞公司从未推出过具有完好专利产权的原研药，因而也缺乏推行销售原研药方面的阅历。于是，辉瑞公司找到了亚瑟，请他辅佐制定土霉素的营销计划。 亚瑟在土霉素项目中开创性地引入了针对医护人员的全方位销售伎俩：布置医药销售代表跟进每位医生，向医生赠送免费土霉素样品并提供免费的餐饮，以及招募医疗意见首领在学术期刊上刊登谋划与发表支持土霉素的评论 [5]。他还暗中贿赂了当时国外药监局主管抗生素药物审批的亨利·威尔奇博士（Dr.Henry Welch）。 威尔奇博士在任期间以讲座报酬的方式收受了辉瑞公司至少28万美圆贿赂。在亚瑟的支配下，辉瑞先将这笔资金支付给由亚瑟控制的出版公司，再由出版公司组织行业会议，以演讲约请的名义将这笔钱转给威尔奇博士。威尔奇博士受邀演讲的内容是什么呢？全面肯定以辉瑞公司的抗生素产品为主的广谱抗生素的作用。于是，一位本应该监管抗生素市场的官员，就这样变成了制药公司的产品代言人。 在亚瑟的指导下，辉瑞的销售团队从1950年时的八人增长到了1957年时的两千人。简直各类科室的医生都是他们的效劳对象。在一些内部资料中，有些医生以至被销售团队备注为土霉素的 “猎物” [5]。这是个令人感到讽刺的双关——原本应该形容被土霉素攻击的细菌的词语，往常却被用来形容那些可能会愿意为病人开土霉素处方的医生。 土霉素面市之后不到三年里，辉瑞公司的年销售额从六千万美圆增长到了1.27亿美圆，其中土霉素的销售额占总年销售额的比例超越40%。[6] 但是，在土霉素上市后的六年里，国外的抗生素用量激增了五倍。一大批习气运用抗生素的医护人员被亚瑟指挥的医药代表 “培育” 起来，为日后出往常全球范围内严峻的抗生素耐药问题提供了必要条件。 在土霉素项目之后，1960年亚瑟迎来了另一个让他在医药界名声大噪的项目：为罗氏公司的两款镇静剂安定与利眠宁制定营销计划。这两款药活性物质相似，都是地西泮类药物（苯二氮类）。但经过亚瑟巧妙地设计之后，这两款药物在宣传资料上看起来就像是两款完整不同的药物。 在谋划中，安定被塑构成针对肉体慌张的特效药，而利眠宁则对焦虑症有显著疗效。这个谋划计划使得罗氏公司能够同时销售这两款药物，彼此销量互不腐蚀。亚瑟在谋划中宣称：简直一切常见病症——晕倒、呼吸不畅、月经不调、慌张、焦虑、愤恨、惧怕、潮热、抑郁等——都能够用安定和利眠宁中的一种来处置。致使于有医生发文质疑：还有什么是不能用安定和利眠宁搞定的吗？[1] 固然存在不少质疑的声音，但亚瑟的营销战略再次大获胜利：1960年至1971年，安定与利眠宁总共为罗氏公司发明了二十亿美圆的销售额7。高峰时期（1978年），安定这一款药在国外的年销量就抵达了20亿片 [7]。 在亚瑟与罗氏公司签的合约里，这项谋划项目的报酬金额不是一个固定的数字，而是直接与安定和利眠宁的年销量挂钩。这与亚瑟当年在高中校报工作时的选择一模一样。两款地西泮药物的大卖让本已富有的亚瑟彻底完成了巨额财富的积聚。 在亚瑟设计的亘古未有、无孔不入的关于这两款地西泮药物的信息轰炸中，独一没有被提到的就是该类药物的成瘾性。事实上，两款药物上市后的几年里就呈现了多起药物滥用招致的成瘾、以至逝世的的案例。 1965年，国外药监局发表声明，以为地西泮类容易招致药物成瘾，应被归为受管制的肉体药物。亚瑟与罗氏公司对此声明中止了更猛烈的抨击与反驳。直到七十年代后期、这两款药物的专利维护期行将过时时，罗氏公司才申请将这两款药物参与受管制的肉体药物类别。此时，罗氏公司曾经把专利期内能赚的钱都赚完了；而经过申请将这两款药物变为受管制药物，罗氏公司让别的公司更难以取得这类药物的仿制药消费答应 [1][4]。
图3 一则六十年代时期的利眠宁的谋划 | 图源：Moma.org 在五十多年后的今天，我们曾经知道地西泮具有较强成瘾性。连续服用地西泮超越六周的病人会对药物产生依赖 [8]。另外，服用地西泮的人群患阿兹海默症的概率会显著增加 [9]。而当时，亚瑟与罗氏公司却再三在面向医生和患者的谋划中重复保障：安定与利眠宁是最保险的药物。
图4 滚石乐团《妈妈的小帮手》CD封面 | 图源: Discogs.com 1966年，滚石乐团曾经为安定这款药物创作了一首歌曲，名为《妈妈的小帮手（ Mother’s little helper ）》。歌词中描画了一位需求靠服用安定药片才干渡过懊恼而平凡的一天的母亲。歌中的那位药物上瘾的母亲唱道：“医生啊，再多给我一些（这个药）吧。（Doctor, please, some more of these.）” [10] 从那些年开端，这些由亚瑟开创的谋划营销伎俩被各大制药公司、医疗公司普遍采用，对整个行业产生了深远的影响。多年后，亚瑟入选医药谋划名人堂。入选理由为：在医药谋划产业的降生过程里，没有任何人的工作能超越亚瑟·赛克勒博士所作出的重要贡献。[11] 普渡制药 二十世纪五十年代初期，他的想法改动了。当时国外麦卡锡主义盛行，各行各业在不同水平上都请求从业者中止忠实宣誓，以证明自己没有 “被共产主义渗透”。亚瑟、莫蒂默、雷蒙德三兄弟供职的肉体医院也请求他们宣誓。莫蒂默和雷蒙德拒绝宣誓，因而二人被医院解雇。没过多久，亚瑟也不得不从医院离职。[1] 不时苦心运营的谋划事业让亚瑟在离职后不需求担忧生计问题，但他的两位弟弟就没那么侥幸。作为兄长，亚瑟不会坐视两位弟弟陷于失业的窘况。1952年，亚瑟掏钱买下了一家叫普渡·弗雷德里克的小型制药公司（以下简称普渡制药， Purdue Pharma）。[12] 他给了莫蒂默和雷蒙德每人三分之一的股份，并将公司日常运营全权交给俩人打理。于是，被医院炒了鱿鱼的莫蒂默和雷蒙德就这样摇身一变成为了普渡制药的全职老板。 这家位于纽约市的小公司成立于1892年。在被收购前，该公司特地贩卖骗人的 “特效药”。[12] 被赛克勒三兄弟收购之后，普渡制药开端消费销售正派的日常非处方类药品，例如泻药、耵聍肃清剂、碘伏消毒剂等。这些基础药品消费成本低、需求量大，为普渡制药带来了稳定的利润。随着普渡制药的稳步展开，二弟莫蒂默开端担任普渡制药国外以外地域的业务，而三弟雷蒙德则担任国外境内业务。 1966年，在莫蒂默的主导下，普渡制药收购了国外的一家名为Napp的制药公司。[13] 这家公司与普渡制药不同。当时，普渡制药作为一家非处方类基础药品的制药公司，对研发的投入少，也简直没有制定过久远的研发战略。相反，Napp制药公司在被普渡制药收购时已具有一定的新药研发才干，特别是在药品配方设计方面的创新才干。 这桩收购案后不久，国外的一家临终关怀医院的院长找到了原Napp公司的医疗主任。他央求已并入普渡制药的原Napp公司的团队为病症晚期病人开发一款缓释型吗啡药品。[1] 吗啡提取自罂粟，是临床上常用的麻醉剂，具有极强的镇痛作用，但极易成瘾。因而，当时的医护人员关于吗啡运用持十分谨慎的态度。通常只需病人疼痛无法忍耐、重复申请运用止痛药时，医生才会为病人提供吗啡。 但1970年后，临终关怀运动（特别是晚期病症病人的病痛）开端逐步遭到关注 [1,18]。那时，医生们认识到，在病人重复请求止痛药时才提供吗啡不能有效地减轻病人的客观痛感。吗啡药效持续时间较短（不超越七小时），病人常常会在几个小时内阅历体内吗啡浓度快速上升、然后快速失效的过山车普通的剧变，其客观痛感也会因而阅历庞大动摇。因而，假如能把病人血液中的吗啡浓度控制在稳定水平，那么就能够更好地减轻晚期病症病人的疼痛，提升他们临终前生活质量。 普渡制药的原Napp研发团队决议接下这位院长的央求，着手研讨缓释型吗啡片剂。四年后，他们胜利开发出了一种新的药片片剂包衣技术。这项技术能让包裹在药片包衣内的药物较迟缓地释放到血液中，抵达缓释效果。1980年，应用了这项技术的缓释型吗啡以商标名 MST Continus 在国外面市，并于四年后以美施康定（MS Contin）的商品名进入国外市场。 此时，担任管理普渡制药运营的人曾经从莫蒂默和雷蒙德兄弟二人变成了他们的后代：凯西·赛克勒（莫蒂默的女儿）与理查德·赛克勒（雷蒙德的儿子）。 在新任掌门人理查德的眼中，他的父亲雷蒙德与伯父亚瑟是他不时敬重的偶像。他长大在伯父亚瑟的光环下，并跟随他的脚步在纽约大学医学院取得了医学博士学位。当理查德取得医学博士学位时，伯父亚瑟的一位好友对他说：赛克勒家族有着出色的名声，你终身都应以此为荣。[1] 在美施康定进入国外市场时，理查德办了一场浩荡的项目启动会。[1] 会上，几百名行将特地担任销售美施康定的医药代表受邀列席。销售经理热情洋溢地鼓舞大家：为了你我，为了公司，为了理查德，我们要把美施康定卖进来！ 理查德在采购美施康定时采取了许多由伯父亚瑟开创的战略，并普遍应用医药行业内意见首领的力气。在一次亚瑟牵头组织、普渡制药资助的关于疼痛管理的国际会议上，许多医生公开表明美施康定是保险的、不会招致患者上瘾。普渡制药的团队还重复在各渠道销售谋划中强调：由于美施康定是缓释型药剂，所以按医嘱服药的患者不会成瘾。当然了，这些观念后来都被证明站不住脚。[15] 美施康定开端在国外销售时，其实并没有取得国外药监局的批准 [1, 16]。当时普渡制药以为，美施康定的独一有效成分吗啡曾经存在几十年，不属于新药，因而不需求走新药申请流程。 但吗啡属于受管制药物，任何含吗啡的新药的消费销售都需经过严厉检查。当药监局认识到普渡制药这一出暗度陈仓的计策时，普渡制药在国外曾经卖了三个月的美施康定。药监局赶忙敦促普渡制药尽快召回一切在售的美施康定，并提交相关新药上市申请资料。 面对监管机构的请求，普渡制药的律师先是尝试与之交涉，无果。于是，普渡制药越级向当时的里根总统团队施压，以为经过三个月的销售与临床应用，美施康定曾经被证明是保险的，而且曾经事实上成为许多晚期病症病人必须依赖的药物，假如此时贸然中止美施康定的销售，那么这些病人的病情将会遭到庞大影响。 来自上级压力让药监局屈从了：普渡制药只需补交相关资料就能够继续销售美施康定。[1] 美施康定成为了普渡制药的第一款明星处方药，年销量最高一度抵达1.7亿美圆。[17] 奥施康定 美施康定的呈现让医学界越来越关注慢性疼痛。除了病症患者外，很多其他疾病患者也被疼痛折磨，其中包含患有风湿关节炎、镰刀型贫血症、下背痛等疾病的病人。由于吗啡的成瘾性问题，不时以来医生无法为这些患者提供以吗啡为有效成分的麻醉剂，只能尝试诸如手术、激素、物理疗法等。 但是，关于来源复杂的疼痛，这些非药物疗法的止痛效果甚微。纽约市留念斯隆-凯特琳病症中心疼痛科医生罗素·波特诺（Russell Portenoy）常说，“不时以来，疼痛医学是由少量科学，少量（医生的）直觉，以及大量的艺术而组成的学科。” [14] 美施康定让赛克勒家族看到了阿片类止痛药范畴的无限钱景。但有一个问题：美施康定的专利在七十年代已生效，并将在九十年代中期过时。专利过时后，美施康定将面临来自仿制药的严峻应战，利润也将大幅下滑。 1990年夏天，普渡制药的一名研讨员曾就此致信理查德：专利行将过时的美施康定马上要面临来自仿制药的严峻的竞争，我们需求尽快思索推出其他的缓释型阿片类产品，好比缓释型羟考酮。[1,14] 1990年前后，简直是在与那封来自内部研讨员关于羟考酮的信件同一时期，疼痛学家波特诺医生造访了普渡制药的总部，并向理查德与凯西倡议：为慢性疼痛（非病痛）病人研发一款新的强力、长效的阿片类止痛药。 缓释技术既然能够用于吗啡，那么也能够用于别的阿片类药物。被普渡制药的研讨人员看上的羟考酮就是其中之一。羟考酮由同样来源于罂粟的吗啡类生物碱蒂巴因制得。与吗啡不同，蒂巴因自身不具止痛作用，并且有痉挛毒性。 1916年，国外科学家用蒂巴由于原料制成羟考酮。人们很快发现羟考酮具有比吗啡更强效的镇痛作用，以及比吗啡更强的成瘾性。于是羟考酮也被归为受管制药物。羟考酮制备成本不高，在普渡制药盯上羟考酮前，市面上早已呈现含有羟考酮的药品（如羟考酮与阿司匹林的混合制剂Percodan、 羟考酮与对乙酰氨基酚的混合制剂Percocet）。这些混合制剂中的辅剂（阿司匹林、对乙酰氨基酚）对人体有一定毒性，限制了患者保险服用剂量。另外，当时市面上的这些含有羟考酮的药品都不是缓释片，因而医生在给药时十分谨慎。 美施康定的胜利与疼痛专家们的态度让普渡制药认识到，“缓释”能辅佐他们避免来自监管机构针对阿片类药品成瘾性问题的检查。理查德更是十分看好方兴未艾的疼痛管理范畴，以为普渡制药应专注在这一范畴继续深耕。因而，在理查德的带领下，1991年普渡制药开端研发缓释羟考酮片。两年后，项目完成。普渡制药将该产品命名为奥施康定（OxyContin）。
图5 美施康定与奥施康定的包装| 图源：Skypainmeds.com, mundipharma.com.cn, theguardian.com, youtube.com 此时，普渡制药面临着一个奇妙的问题：肯定奥施康定的适用人群。 普渡制药完整能够这款缓释羟考酮继续锁定在病痛患者群体。但在销售美施康定的过程中，包含理查德和凯西在内的普渡制药高层早已认识到，病痛只是慢性疼痛患者中的一小部分。假如像先前波特诺医生所央求的一样，将更多慢性疼痛类型归入缓释羟考酮的顺应症范围，那么普渡制药就能最大化奥施康定的价值。这将是比美施康定愈加宽广无疆的市场。 国外药监局在审批阿片类药物时普通会限制其所针对的顺应症范围，尽量最小化药物可适用病症。此前被药监局后知后觉批准的美施康定的适用病症就仅限于晚期病症患者的病痛。由于美施康定的顺应症与病痛牢牢绑定，美施康定在医生群体里有了 “呆板印象”。因而，医生极少为非病痛病人开美施康定的处方。所以，药监局的做法相对有效地限制了该类药物的滥用，不外这也限制了药物的销量。这一次，国外药监局很有可能依旧请求普渡制药将奥施康定的顺应症限制在病痛范围内。 令人诧异的是，医生们对羟考酮也存有呆板印象。普渡制药内部一个针对医生群体的调研显现：固然羟考酮的药效是吗啡的两倍，但当时的医学界普遍以为羟考酮的药效比吗啡弱。[1] 构成这种错误印象的缘由主要是当时市面上含有羟考酮的产品药效都较弱，而市面上的吗啡产品药效较强。这实践上不是羟考酮和吗啡自身的区别，而仅仅是由于不同制药公司在药品中参与的有效成分含量不同。当时羟考酮产品含有其他有一定毒性的辅剂，间接限制了羟考酮药物的含量。 当理查德认识到这个现象时，他决议应用这个机遇，将缓释型羟考酮片的“人设“塑构成更合适慢性疼痛患者的止痛药。 因而，普渡制药决议在非病痛患者群体里中止奥施康定的临床实验。他们组织了一项奥施康定针对老年关节炎患者止痛效果的临床实验。[18] 实验显现奥施康定能有效减轻患者的疼痛病症。 但是，该临床实验实验入组133人，仅63人完成了实验，其他71人中途退出。而完成实验的病人中82%呈现了不同水平的不良反响。固然不良反响发作率较高，普渡制药依然得出了奥施康定在控制关节痛方面不只有效、而且十分保险的结论，并且以此作为奥施康丁新药申请的主要依据。 同时，普渡制药决议在 “缓释” 这一特性上大作文章。当时市面上的大部分非缓释型羟考酮片药效较短，患者需求每日频繁多次服药以减少疼痛。这关于患者的生活方式影响较大——晚上睡觉时间被疼痛打扰、白天工作无法完好中止。假如有一种止痛药能让患者晚上能睡一个整觉、白天工作不受影响，那么患者的生活质量将显著进步。 因而，普渡制药决议将该款缓释型羟考酮片的服药距离定为2小时。固然，普渡制药内部的另一项临床实验数据显现，奥施康定的药效无法维持12小时——大约一半的受试者无法坚持12小时的距离服药 [1,19]。 另外，普渡制药在奥施康定新药申请里特地强调了羟考酮的缓释配方使其比现有的羟考酮类药品更不容易被瘾君子滥用。申请文件里声明：“奥施康定药片提供的延迟吸收效果能降低本药物被滥用的可能性” [20,21]，并且罗列了包含药物滥用人群偏好药效更疾速的麻醉药物、缓释片因自身不易溶于水而不容易被制成注射制剂等的理由。但是普渡制药没有这些理由提供实质性实验数据。 按理说，没有数据支撑的结论不应被药监局批准。普渡制药在没有提供任何数据的状况下就宣称奥施康定不会招致成瘾，一定会惹起药监局的警惕。 事实也的确如此。1995年9月，在国外药监局内部关于奥施康定的一场评审会上，几位评审员对普渡制药这条毫无证据的声明产生了分歧 [1,22]。其中一位评审员以为该声明没有数据支持，站不住脚。这位评审员讯问担任检查奥施康定的主检查官柯蒂斯·莱特（Curtis Wright）：普渡制药能否曾提供支持“不会成瘾“这一点的数据？ 莱特逃避了这个问题，并答道：普渡制药的这个声明没有问题。他以为既然奥施康定是缓释型药品，那么希望疾速取得羟考酮快感的瘾君子必定不会滥用该药。在场的几位评审员的分歧也因而不了了之。 最终，1995年9月，国外药监局批准了奥施康定的上市申请。药监局不只批准了奥施康定十二小时的给药距离，也批准了申请资料里的那句关于缓释片能降低药物被滥用的声明。在获之后，普渡制药内部的一份文件中记载道：那句声明将会是奥施康定最重要的销售口号。 关于奥施康定为何如此随意就经过药监局审批的疑惑，在时隔多年后有了头绪。在批准了奥施康定的上市申请后，主审官莱特从国外药监局离职。离职前他曾联络理查德，希望能到普渡制药工作。理查德以为，莱特从药监局离职后不宜直接到普渡工作。随后，莱特先到一家小型制药公司工作了一年之后，然后跳槽到普渡制药担任医疗主任。莱特在普渡制药第一年的年薪为37.9万美圆。[1] 奥施康定的上市，彻底拉开了国外 “阿片危机” 的序幕，而但距离监管当局和医药界的察觉，还有漫长的20余年之久，其中的种种将在下篇中叙说。 阿片危机 奥施康定被批准上市后，理查德和普渡制药的管理层招募了成百上千的医药销售代表来担任奥施康定的销售。这些销售代表入职时都要经过严厉的锻炼：如何向医生引见奥施康定（规范答案：这是一款患者应优先思索并持续服用的止痛药, the drug to start with and stay with），如何回答医生关于奥施康定成瘾性的问题（规范答案是 “少于1%的患者对奥施康定上瘾”），如何记载跟医生的对话细节，以及如何向医生赠送免费的奥施康定药品等等[1]。 理查德·塞克勒为奥施康定设计的销售战略颇有伯父亚瑟当年的作风。不外，青出于蓝，自然有胜于蓝的中央。理查德为销售代表设计了共同的业绩考核规范。当时，许多制药公司的销售代表考核规范是以处方数量来计算。一个销售代表所担任的某一区域内医生所开处方的数量越多，该代表的业绩就越好[1]。在这种计算方式下，不论处方中开出多少剂量的药，一位病人普通只开出一张处方。而奥施康定的销售代表业绩，是以辖区内奥施康定的剂量来计算的。服用奥施康定剂量为80mg的病人比服用剂量为20mg的病人产生的业绩要多三倍。 在这种鼓舞制度下，销售代表的目的不可避免地变成了：不只需让更多的病人服用奥施康定，还让每一个病人服用更多的奥施康定。 当医生向销售代表埋怨：最近20mg的奥施康定似乎对我的病人不太管用了，他又开端埋怨疼痛。销售代表应该如何回答呢？规范答案是：请为这名病人加大剂量。 假如医生接着说：加大剂量会不会让他上瘾呢？ 规范答案：不会。只需少于1%的患者对奥施康定上瘾。 这个 “少于1%” 的数字是怎样得来的？1979年，波士顿大学医院的赫舍尔·吉克（Hershel Jick）医生一时兴起，想知道在他供职的医院有多少住院病人在服用阿片类止痛药后对药物上瘾。吉克医生找了一位手下辅佐从医院数据库里导出了一些数据。 数据显现，11882位服用过阿片类药物的住院病人里，仅有4位病人曾被记载对药物上瘾。但是，只需住院期间呈现药物上瘾病症的病人才会被标记为 “药物上瘾”。那些出院后才呈现药物上瘾病症的病人是没有被记载下来的。除此以外，数据库里没有任何关于这些病人所服用的药物的称号、剂量、频率、天数的数据，也没有关于这些病人出院后的随访信息。但这不影响吉克医生把现有的结论描画一下，写成了一篇只需几段文字的短文，并发到了新英格兰医学杂志上[2,3]。在这篇文章发表的十几年后，普渡制药重新发现了这篇文章，并将其作为销售话术中的重点内容。 每一年，销售额最高的前几名销售代表都能取得公司全额资助的夏威夷度假奖励[1]。而区域销售额垫底的销售代表则会被疾速淘汰。曾经有销售代表从他所担任的医生那里得知部分患者对奥施康定上瘾了，并反响给公司总部。普渡制药收到报道后疾速解雇了他。还曾经有销售代表发现，自己辖区内一位医生不论任何细致的病情而为每一个病人开大剂量奥施康定的处方。这位销售代表跟公司内部反映：这位医生可能在为毒贩子提供奥施康定，很有问题，希望中止跟进这位医生、并且告发这位医生。但是，普渡制药公司接到讲演后，没有告发那位医生，反而将这位销售代表解雇了。 这并不是个例。事实上，普渡制药一开端就从医疗数据效劳公司艾美仕（IMS Health，即前文提到的由亚瑟创建其中一家公司）置办关于奥施康定的销售数据[1,24]。这些销售数据能够分明显现哪些诊所、哪些医生在什么时分开了多少剂量的奥施康定的处方。也就是说，普渡制药从一开端就监控着奥施康定的销售数据，并且分明哪些医生开出了大大超越正常水平的奥施康定处方。 在后来2007年的审问中，法官质问普渡制药的高层：你们既然有这些数据，为什么不早一点向司法机关讲演这些有问题的医生？普渡制药的律师回答：我们不是医生，没有判别和干预医生医疗决议的才干。这个回答让法官感到困惑：明眼人都能看出来这些医生有问题。你们选择不告发他们，最后他人还是告发了这些医生。那你们买这些数据到底有什么用呢？只是为了监测你们的销售战略能否胜利吗？ 那位律师缄默而了一会儿，答：是的。 但检测销售战略的目的，是销售更多的奥施康定。而应用营销伎俩引导医生开更多的奥施康定的处方自身就是在影响医生的专业决议。 自奥施康定于1996年上市以来，因服用奥施康定而上瘾的人越来越多。他们之中的许多人的第一颗奥施康定就来自医生开的一张止痛处方[1,14,25]。奥施康定被药监局批准的阐明书里那句毫无依据的 “缓释片能显著降低药物被滥用” 声明，在瘾君子中变成了一个笑话。由于，在同一份阐明书另一处分明的写道：“服用时患者应直接吞下完好的奥施康定药片。切开、碾碎、咀嚼、在溶液中溶解该药片都会（破坏缓释机制）引发摄入大剂量的羟考酮的风险。”[20,21]也就是说，假如一位瘾君子真的不知道如何破坏奥施康定药片上的缓释机制，他只需求读读阐明书，把上面不让做的事情做一遍就能够了。 关于愈演愈烈的奥施康定相关药物滥用问题，普渡制药无动于衷。在1999年到2000年间，许多医生开端认识到奥施康定的严重成瘾性问题。不只患有慢性疼痛的病人会不当心由于医生开的药方而对其上瘾，越来越多的普通年轻人也开端经过非法伎俩（如骗取医生处方等）来取得奥施康定。 后来的政府调查文件中披露了更多的细节：由于奥施康定的药效并不能维持其宣称的12个小时，招致许多按医嘱服用奥施康定的病人不得不缩短服药距离，而缩短服药距离又间接招致服药剂量增加，进步了上瘾的风险。若患者不缩短服药距离，则会禁受药效消逝时疼痛感的庞大动摇，增加戒断反响的风险，从而反过来也增加上瘾的可能性。不少医生与受害者家眷逐步组织起来，逐步推进司法部门对普渡制药的调查。 终于在2007年，国外司法部对普渡制药在奥施康定销售过程中的不当行为中止了调查，最终裁定普渡制药在销售奥施康定时存在诈骗性营销，并且在关于奥施康定成瘾性风险上误导了公众 [1,14,26]。普渡制药被罚款6亿美圆，其三名高层（公司总裁Michael Friedman、律师Howard Udell、首席医疗官Paul Goldenheim）被额外罚款3.5亿美圆，遏止参与任何触及到联邦医保项目的买卖（意味着他们不能继续在制药公司工作），并每人需求完成400小时的社区效劳。 乍一看，普渡制药似乎遭到了公正的惩罚，实则不然。当时担任这个案子的检察官搜集到的证据显现，以理查德为代表的赛克勒家族成员以及三位高层员工有故意误导监管机构、坦白事实、以及贿赂监管机构人员的行为。这些证据足以让三名高层中的至少一人被判以联邦重罪，也足以让相关赛克勒家族成员遭到牵连、以至是法律制裁。 但赛克勒家族以及普渡制药再一次用钱搞定了法律系统。在法庭开庭前，完整由赛克勒家族掌控的普渡制药董事会召开了紧急会议，讨论能否让这三位高层替代赛克勒家族成员列席庭审、并替代家族成员接受相应的处分。关于这个问题，一切的董事都投了同意票。同时，赛克勒家族采取了强硬的公关伎俩，避免任何相关报道提及有关 “赛克勒家族” 的字眼。 国外司法部对三位高层的罚金最终是由普渡制药代为支付的。审问终了后，普渡制药还另外向他们三人支付了几百万美圆的奖金。 在2007年的调查与审问终了后，本应反躬自省的普渡制药却沉浸在达观的心情中：往常检查终了了，我们也支付了罚款，能够继续专心销售奥施康定了。普渡制药庆祝审问终了的其中一个动作就是招聘100名新的销售代表。 普渡制药关于奥施康定成瘾性的错误宣传曾经招致许多人在最初对奥施康定上瘾后没有及时得到有效辅佐，进而堕入海洛因、芬太尼等更烈性的毒品成瘾问题中，但普渡制药和以理查德为首的赛克勒家族成员对此毫无悔意，并且继续用奥施康定将国外带往阿片类危机泥潭深处。 自从1996年上市后，奥施康定仅用了六年就抵达了28亿美圆总销售额；到2017年，这个数字上升到了惊人的350亿美圆[12]。 依据国外卫生及公共效劳部的数据，仅2017年一年国外滥用阿片类处方药的人数就超越一千万人，而1999年至今，由于药物滥用而逝世的累计人数抵达近84万人[28,29]。 阿片类药物滥用为国外带来庞大的公共卫生经济担负。依据国外的疾病控制与预防中心估量，阿片危机每年给国外构成近800亿美圆的损失[29]。2018年，国外各州的司法部门开启了新的一轮的针对构成阿片危机的各大公司的诉讼，其中普渡制药和赛克勒家族再次成为众矢之的。 截至2022年9月，国外36个州先后分别将普渡制药告上法庭[1,12,30]。同时，普渡制药还面临着成千上万的来自个人的诉讼——这些都是由于奥施康定而失去了至亲与至爱的普通人。此外，由纽约州牵头，起诉普渡制药的36个州里的5个州决议另外单独对赛克勒家族的八人提起诉讼。 许多效劳过普渡制药的公司也因而一并被调查、起诉，其中最著名的是麦肯锡咨询公司。该公司为普渡公司提供了多年的咨询效劳，并就 “如何显著提升奥施康定的销量” 提出了许多十分恶劣的倡议 [31]。其中一条倡议是：假如奥施康定的某个经销商辖区内呈现一位上瘾患者，那么付给该经销商14810美圆（94700元网民币）的回扣，以奖励该经销商为提升奥施康定销量做出的贡献。 该倡议后未被采用。为了避免公开审问，麦肯锡公司最终选择与各州检察长庭外和解，并支付了5.73亿美圆的赔偿款 [32]。随后，麦肯锡发布了一则负疚声明，而公司全球管理合伙人施南德被全体麦肯锡合伙人投票免职[33]。 普渡制药与赛克勒家族早就预料到这一天。在2007年司法部调查终了后，赛克勒家族就开端未雨绸缪地将资产从普渡制药中移出，转移到家族在海外设立的信托账户上[1]。2015年瑞士的汇丰银行文件走漏事情含有赛克勒家族的部分账户信息，其中就包含一笔十亿美圆的转账 [34]。从2007年开端，赛克勒家族成员在普渡制药的董事会上投票经过决议，每年普渡制药为赛克勒家族支付平均7亿美圆的奖金[1]。 所以，到2022年第二轮起诉时，普渡制药简直曾经是一个空壳公司。
图6 普渡制药第二代指导人理查德与凯西，以及第三代指导人大卫 | 图源：ft.com, vanityfair.com, cnbc.com 此时，赛克勒家族的最新的一代成员大卫·赛克勒（理查德·赛克勒的儿子）代表家族担任处置各州对普渡制药和赛克勒家族的诉讼。他表示，由于诉讼数量众多，普渡制药必定无法对数目众多的被告逐一赔偿。因而，大卫的诉讼团队提议：将一切诉讼兼并，普渡制药支付全部被告一笔金额在100亿-120亿之间的赔偿款[35]。 赛克勒家族将放弃对普渡制药的控制权，并且将普渡制药改制成一家慈悲信托组织，用以辅佐阿片成瘾患者群体，同时，该提议请求一切被告撤销关于赛克勒家族成员的一切诉讼，并承诺永远不追诉家族成员。大卫坚称赛克勒家族没有做任何错事。假如各位被告不接受该提案，普渡制药将直接申请破产。 依据国外的法律，一旦公司提出破产申请，一切针对该公司的追债行为，包含司法或行政诉讼、执行判决或上诉将自动终止（automatic stay provision）。自动终止令会维持到公司完成破产重组以后才解除。这就意味着，假如被告们不接受大卫的提案，那么他们将会什么都得不到——到时分连打官司的律师费也有可能要自掏腰包。 但是，被告们即便选择接受大卫的提案，也要面临诸多严肃问题。 1 提案中提到的100亿美圆的赔偿款中的40亿左右未来自普渡制药未来的药品销售。可是，普渡制药在售的药物主要是包含奥施康定在内的阿片类药物。各州政府真的愿意经过继续贩卖奥施康定，来赔偿被奥施康定毁掉的家庭吗？ 2 赔偿款的另一部分来源（40亿美圆左右）是普渡制药将要开发的戒毒产品。这部分将作为等价资产的方式（而不是现金）支付给被告。 3 赛克勒家族将为普渡制药的海外分支——萌蒂制药公司——寻求买家，用以支付余下的30-40亿赔款。 不难看出，在这个提案里，赛克勒家族不会从自己的腰包里掏一分钱。 伪善的慈悲家 1950年，随着亚瑟的谋划公司生意江河日下，他挖掘了两项新喜好：慈悲捐款与珍藏中国古代艺术品。只用了十几年的功夫，他便成为了中国境外具有最多中国古代艺术品的私人珍藏家。 他的藏品包含许多绝世珍品——好比楚帛书、北齐彩绘大理石连背光释迦牟尼佛立像、商代青铜卣等[1]。他买艺术品的速度远远快于家人开箱的速度，致使于许多艺术品不时封存在箱子里，没有被翻开过。亚瑟的珍藏（以及他的财富）让他在当时纽约的珍藏家圈子里出了名。没过多久，纽约大都会博物馆便开端找亚瑟捐献。 在纽约，成为大都会博物馆的捐赠者是身份的意味。从那时起，亚瑟开端高调塑造自己慈悲家的身份。 作为一名纽约市的新贵，亚瑟有一套自己共同的捐赠作风：他请求自己的家族名 “赛克勒” 必须出往常最显眼的中央，并且在捐赠条款中注明名字不可更改[1]。而且，亚瑟喜欢分期付款，有时付款期限以至抵达20年——这一点常常让受赠者感到尴尬，由于有时分受捐项目触及到建筑施工，需求及时交纳工程款项，等不了太长的回款周期。 不只如此，亚瑟还常常将弟弟莫蒂默和雷蒙德的名字（以及父母艾萨克与苏菲的名字）也参与到捐赠者名字中，固然很多时分莫蒂默和雷蒙德对此并不知情。亚瑟这么做是为了让许多接受捐赠的机构产生一个美好的幻觉：赛克勒家族是一个声名显赫的贵族家族。机构并不知道，亚瑟的父母曾经付不起三个孩子的学费，要在杂货店收银台打工营生。 亚瑟最著名的捐赠项目，大约要数纽约大都会博物馆的镇馆之宝丹铎神庙以及隶属的赛克勒厅[36]。亚瑟以兄弟三人的名义为该项目捐款350万美圆（占项目总成本的44%）。当时，亚瑟选择分20年支付捐赠款，招致博物馆一度无法完成修建展厅的工期而不得不另外向公众中止二次捐献。 除纽约大都会博物馆以外，亚瑟的捐赠项目包含世界各地的大学和博物馆：以色列特拉维夫大学的赛克勒医学院、国外纽约大学的赛克勒生物医学研讨院、国外塔夫茨大学的赛克勒生物医学研讨生院，以及我国北京大学的赛克勒考古与艺术博物馆。 在亚瑟之后，赛克勒家族的其他成员选择继续将他的捐赠事业发扬光大。莫蒂默和雷蒙德都因对国外大英博物馆、牛津大学等机构的巨额捐赠而被英女王授予高级爵士的称号。 但如此高调的捐赠行为与他们在生意上的低调行为方式构成了深深的反差。从一开端，亚瑟就对自己在包含McAdams医疗谋划公司以及其他公司担任的职位讳莫如深，致使于不时以来没有多少人知道他以一己之力发明了医药谋划与医药代表行业，发明了土霉素、安定、利眠宁的销售奇迹。莫蒂默与雷蒙德以及他们的后代严厉遵照了哥哥亚瑟的行事作风。 在掌管普渡制药公司的几十年里，赛克勒家族不时尽力躲藏着自己的身份，在明面上努力切割与普渡制药的关系。所以，在2017年以前，赛克勒家族极少会被人与普渡制药联络起来，更不会与 “瘾君子”、“毒品” 这样的字眼同时呈现。那时，“赛克勒” 这个姓氏代表着高雅艺术鉴赏家、中国古代文化喜好者、大方的慈悲贵族等身份，好像当年兄弟三人的父亲所希冀的。 亚瑟是1986年向北大出资捐赠赛克勒考古与艺术博物馆的[37]。捐赠后不到一年，亚瑟便离世了。1993年，莫蒂默和雷蒙德看中了中国庞大的市场，决议在中国树立普渡制药（在国外以外被称为萌蒂制药）的中国分公司，命名为北京萌蒂制药，销售阿片类止痛药[38]。由于亚瑟先前在北大的友好捐赠，中国当时的卫生部长陈敏章在网民大会堂为北京萌蒂制药举行了盛大的成立仪式。 萌蒂公司在世界各地采购美施康定、奥施康定时采用了普渡制药同样的战略。北京萌蒂也不例外。但由于中国文化中历来倡导 “隐忍” 的传统，临终关怀较为单薄，而中国患者关于中医中药的偏好，再加上我国关于麻醉药品与肉体药品管制相当严厉，所以不时以来中国医生在运用止痛药时十分谨慎，阿片类止痛药销量多年来相对平稳。天津肿瘤医院疼痛科主任王昆曾表示：中国病痛治疗普遍缺乏，大约70%的病痛患者的疼痛未得到有效控制[39]。 不外，近年来，我国病症发病率持续多年增长，我国的止痛药用量也因而增长疾速（2016年增速抵达20%），2022年， 我国公立医疗机构的止痛药市场范围近200亿[40,41]。其中，盐酸羟考酮缓释片位列销售额第五，而奥施康定占领此类药品的99%以上[42]。 2022年9月5日，赛克勒家族为了筹集前文中所提到的100亿美圆赔偿计划中的部分款项，宣布将以10亿美圆出卖中国萌蒂制药的业务[43]。 2022年9月8日，博裕资本及中国国药入围竞购萌蒂制药第二轮名单 [43]。看到往常国外阿片危机的凄惨状况，我们应该感激萌蒂制药的营销在中国的 “失败”。假如当年萌蒂制药胜利在中国复制普渡制药在国外的奥施康定销售奇迹，结果将不堪想象。 2017年，《纽约客》调查记者 Patrick Radden Keefe 发表了一篇关于赛克勒家族与普渡制药的报道，第一次细致地将二者联络起来 [4]。自那以后，许多艺术家、被奥施康定毁掉人生的人及其家人，以至是普通人，开端不时在世界各地挂有赛克勒家族名字的博物馆中止抗议。塔夫茨大学赛克勒生物医学研讨生院的学生组织起来，向校方抗议学院的名字。 这些学生不愿意在挂着赛克勒家族名字的学校学习如何成为一名医生。固然当年亚瑟的捐赠条款中请求学校不能改名，塔夫茨大学最后还是决议将学校里全部关于 “赛克勒” 名字除去，成为了第一所英勇地撕毁合约的受捐者[44]。目前还有很多机构不打算移除赛克勒家族的名字，但绝大部分都表示未来不会再接受赛克勒家族的捐赠。
图7 赛克勒家族的名字曾遍布世界各地文化艺术场所与科研院所 | 图源：artnet.com, icity.ly, statnew.com 赛克勒家族很有可能从一切的官司中全身而退，不外 “赛克勒” 家族的好名声不再。 依据2022年福布斯杂志，赛克勒家族仍是国外最富有的家族之一，总资产激进估量超越100亿美圆[45]。与此同时，从1999到2022年，国外因药物滥用而死的总人数超越84万人，而且至今没有丝毫降落的趋向 。[28]国外疾病控制与预防中心的研讨显现，药物滥用而招致的青壮年逝世构成国外一代年轻人的消逝——从2014年起，国外人的平均寿命连续多年降落，成为少数几个平均寿命减少的兴隆国度[46]。 2022年的新冠疫情更是让许多正在跟药物成瘾作斗争的国外年轻人生活状况恶化：漫长的社交隔离与激增的失业率招致许多人无法单独熬过艰难时期，毒瘾复发 [47]。2022年上半年，国外因药物滥用招致逝世的人数比2022年同期激增27%[48]。 尾 声 很久以前，艾萨克·赛克勒曾经通知儿子们，假如一个人失去了财富，他总是能够想措施再挣回来；但假如他败坏了家族的名声，那么他就真的失去了一切。但是他却没有预料到，从土霉素，安定、利眠宁，到美施康定，再到奥施康定，他的孩子们掉以轻心肠毁掉了许多人的生命，然后畏缩到金钱堆里，平稳而麻木不仁地活着，看着一切人收拾着他们留下来的烂摊子。 参考资料： [1]Keefe, Patrick Radden, Empire of Pain, Doubleday, 2022 [4]Keefe, Patrick Radden, The family that built an empire of pain(2017). The New Yorker. [5]Podolsky S. et al., Preying on Prescribers (and Their Patients) – Pharmaceutical Marketing, Iatrogenic Epidemics, and the Sackler Legacy (2022). The New England Journal of Medicine. [6]Lombardino J., A brief history of Pfizer central research (2000). Bulletin for the History of Chemistry, 25(1). [9]Zhong et al., Association between Benzodiazepine Use and Dementia: A Meta-Analysis, PLoS One, 2015; 10(5): e0127836. [14]Meier, Barry, Pain Killer, Random House, 2018 [18]Roth et al., Around-the-clock, controlled-release oxycodone therapy for osteoarthritis-related pain: placebo-controlled trial and long-term evaluation., Arch Intern Med. 2000;160(6):853-860. doi:10.1001/archinte.160.6.853 [25]Quinones, Sam, Dreamland: the True Tale of America’s Opiate Epidemic., Bloomsbury USA, 2015 制版编辑 | 姜丝鸭 |
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