年末清点 | 2022年度肿瘤精准医学停顿梳理

整理：研值圈

来源：研值圈

2022年行将终了，一年中肿瘤精准医学又迎来了多项严重停顿。近日， Cancer Discovery 发表综述，回想了2022年度肿瘤精准医学取得的主要停顿和为未来展开带来的启示，主要聚焦于合理药物设计、研讨设计和新型生物标记物。

背景

精准医学曾经走上了稳定的、由可作用生物标记物和相应治疗药物构成的展开轨道。

FDA认证精准肿瘤数据库OncoKB将分子事情中止分级：

1级为具有FDA批准规范疗法的肿瘤类型特异性分子事情；

2级为NCCN指南列出的肿瘤类型特异性分子事情；

3级为可预测Ⅲ期或确证性Ⅰ/Ⅱ期研讨获益的肿瘤类型特异性分子事情；

4级为在实验性临床前模型系统中考证可预测靶向治疗反响的生物标记物。

基于OncoKB 截止2022年10月28日的数据， 6种疗法取得FDA批准生物标记物选择性治疗顺应证， 9种生物标记物和顺应证特异性疗法列在2022年NCCN指南中。此外， 9种精准疗法取得确证性证据，2种取得FDA突破性认证，因而归入3级研讨药物（表1）。

表1 OncoKB记载2022年精准医学展开全景

合理药物设计

重新定义可成药性

KRAS是一切肿瘤中最常见的突变癌基因，由于和GTP/GDP酶具有超高亲和力，缺乏明显变构抑止的分子口袋，长期以来被以为“不可成药”。一系列严重机制研讨促使KRAS G12C抑止剂的呈现改动了这一现状。 Sotorasib和 Adagrasib最终分别取得FDA加速批准和突破性疗法认证，用于治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）。KRYSTAL1研讨更新数据显现Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变胃肠肿瘤的客观反响率（ORR）抵达41%， OncoKB将KRAS G12C指定为胰腺癌、胆道癌、胃食管分离部癌和小肠癌的3级突变。

之后，一系列针对RAS突变的选择性抑止剂开端研发，这些药物可分为2类。第一类靶向特定RAS突变，例如新型KRAS G12D抑止剂 RMC-9805和 MRTX1133。第二类药物靶向多种活化RAS突变。 RMC-6236是一种泛RAS抑止剂，可靶向RAS的GTP分离方式，在肺、结直肠和胰腺等多种RAS突变移植物模型中具有强力活性。首个人体研讨于2022年启动，正在招募具有不同RAS突变（KRAS G12A/D/R/S/V）的肿瘤患者，因而OncoKB将这些 KRAS突变定位基因界定为4级突变。

TP53是癌症中最常见的突变基因，p53突变不时被以为不可成药。作为一个肿瘤抑止基因和转录因子，p53经过活化下游抗肿瘤反响如DNA修复和凋亡应对应激。DNA分离域（DBD）的杂合性TP53突变招致显性负性突变体蛋白。TP53 Y220C突变招致DBD热稳定性降低，损伤转录活性。今年开发出了p53 Y220C靶向药物，应用DBD成药腔恢复了突变DBD热稳定性。携带TP53 Y220C突变的实体瘤患者入组篮子研讨接受 PC14586靶向治疗，6/33例评价患者中察看到确认部分缓解。因而T P53 Y220C被以为是3级突变。

新一代小分子药物

新一代酪氨酸激酶抑止剂（TKI）可增加针对特定突变等位基因和靶内耐药异常的选择活性，增加中枢神经系统（CNS）穿透力，并增加耐受性以避免靶外不良事情。

PI3K抑止剂固然显现出活性，但是药物高血糖等毒性难以耐受。固然之前获批的PI3K抑止剂 Alpelisib是精准医学的一大进步，目前曾经开端开发更新型的突变特异性抑止剂（如靶向PIK3CA H1047X）。这些抑止剂包含 RLY-2608、ST-478和 LOXO-783，目前正在中止Ⅰ/Ⅱ期研讨。

靶向药物可招致耐药突变，正在开发可掩盖耐药突变的靶向药物。 Futibatinib是一种不可逆FGFR1~4抑止剂，关于FGFR2 V565I/L守门突变具有活性。Futibatinib治疗FGFR2融合阳性肝内胆管细胞癌的ORR为42%，中位缓解持续时间（DOR）9.7个月，因而在2022年10月，Futibatinib取得FDA加速批准。 Pemigatinib是一种可掩盖守门突变的FGFR1~3抑止剂，2022年8月获批用于FGFR1融合髓系/淋巴系肿瘤， 因而FGFR1融合被OncoKB指定为1级。

其他耐药突变靶向药物还包含ROS1/TRK融合靶向药物 Repotrectinib，ALK抑止剂 TPX-0131和 NVL-655，RET抑止剂 LOXO-260和 HM06。Repotrectinib被授予3个FDA突破性疗法认证，用于ROS1融合阳性NSCLC或NTRK1/2/3融合阳性肿瘤。可靶向早一代ROS1或TRK TKI产生的靶内溶剂前沿突变和守门突变的小大环分子，在初治或TKI经治ROS1/NTRK融合阳性患者中具有颅内和颅外活性。

新一代ALK抑止剂TPX-0131和NVL-655可靶向经过多种ALK抑止剂序贯治疗产生的复合ALK耐药突变。选择性新一代RET抑止剂LOXO-260和HM06为针对溶剂前沿耐药突变如RET G810S等而设计，正在RET依赖性肿瘤患者中中止临床实验。

可改动治疗窗的TKI也在这一年呈现。2022年1月，EGFR TKI CLN-081取得EGFR 20外显子突变NSCLC的突破性疗法。和Mobocertinib等其他药物相比，CLN-081关于突变EGFR具有更高选择性。高度选择性ROS1抑止剂NVL-520设计用来改善耐药突变掩盖和CNS活性，避免TRK抑止以减少不利TRK抑止介导的神经毒性。

大分子药物

抗体偶联药物（ADC）是有效的治疗战略。 Trastuzumab Deruxtecan被加速批准用于治疗HER2突变NSCLC，这是HER2突变NSCLC第一个获批的靶向药物，获批是基于临床研讨中ORR 55%，中位无停顿生存期（PFS）17.8个月的数据。

裸抗体在癌蛋白位于肿瘤细胞名义的融合阳性肿瘤中也显现出活性。NRG1融合可分离HER3，促进HER3/HER2二聚化，招致下游AKT活化。 Zenocutuzumab是一种抗HER3/HER2双特异性抗体，在9种NRG1融合阳性肿瘤中显现出活性，包含难治性胰腺癌（ORR 39%）、黏液性肺腺癌（ORR 35%）、乳腺癌和胆管癌。 Seribantumab是一种抗HER3 IgG2单克隆抗体，在11例NRG1融合阳性NSCLC和1例NRG1融合阳性胰腺癌患者中ORR 30%，疾病控制率（DCR）90%。

研讨设计

泛瘤种战略

基于很多新型统计学措施允许在少量患者中剖析有效性数据，篮子研讨得到不时展开。篮子实验能够证明靶向药物反响受瘤种影响，相反，活性也能够和肿瘤不相关，例如NTRK融合和TRK抑止剂。共5个基因生物标记物[ 高度微卫星不稳定（MSI-H），NTRK融合，肿瘤突变负荷（TMB），BRAF V600E，RET融合]被FDA批准用于泛瘤种疗法， 这些都是OncoKB 1级生物标记物。

关于BRAF V600E，2022年6月加速批准 达拉非尼和 曲美替尼治疗一切实体瘤，包含BRAF V600E突变黑色素瘤、NSCLC、Erdheim-Chester病和间变性甲状腺癌。另外展开3项研讨，ROAR研讨入组胆管癌，NCI-MATCH研讨是入组多种肿瘤的伞式研讨，CTMT212×2101研讨入组BRAF V600E突变朗格汉斯细胞组织细胞增生症。固然TRK融合和BRAF V600E驱动实体瘤具有单驱动基因依赖，但是潜在的生物学并不相同。TRK驱动肿瘤缺乏同时性驱动，因而运用TRK抑止剂具有显著和不分辨瘤种的反响。而BRAF V600E驱动治疗具有线系特异性特征，包含不同共突变特征可调理双重RAF/MEK抑止疗效。BRAF V600E成为第2个取得FDA批准疗法的不分瘤种生物标记物。

同样，RET抑止剂 赛普替尼开端聚焦于RET异常最常见肿瘤， RET融合NSCLC中ORR 64%，经治RET突变甲状腺髓样癌（MTC）中ORR 69%。今年，赛普替尼在多种RET融合阳性实体瘤中显现出约44%的ORR，包含胰腺、结肠、乳腺和肉瘤。2022年9月，赛普替尼批准作为RET融合阳性肿瘤的泛瘤种疗法。

研讨公平性

精准医学的基础是大型基因组研讨指导的生物标记物的发现。它们依赖于患者样本数据集，其中黑人、拉丁裔、印第安人、亚裔代表缺乏。在展开新型临床研讨设计和药物开发战略中，思索到种族多样性十分重要。

生物标记物进化

蛋白为基础的生物标记物

固然大多数获批或指南引荐疗法为基因生物标记物，但二代测序具有局限性，例如胚胎镶嵌性在分发肿瘤中具有作用，单驱动基因肿瘤中缄默突变也可具有致癌性。

临床肿瘤的最新展开预示着除了基因生物标记物外，蛋白质为基础的生物标记物应用增加。Trastuzumab Deruxtecan在HER2低表白乳腺癌中的活性表明这种趋向。研讨中，HER2低表白乳腺癌定义为免疫组化（IHC）1+或2+但是荧光原位杂交（FISH）阴性。半数乳腺癌为HER2低表白，而该疗法为患者带来了新的治疗选择。

这些数据强调了精确检测HER2蛋白表白的关键作用。肯定鉴别HER2低表白和HER2阴性的界值变得重要，以精确将可从Trastuzumab Deruxtecan治疗中获益的患者分辨出来。

此外，Trastuzumab Deruxtecan的作用机制还不完整分明。近来研讨发现HER2表白增加并不一定增加药物活性。模型数据证明HER2内化和内吞是抗HER2 ADC药物的关键机制，而不是HER2过表白水平。因而需求临床前研讨评价受体内化或内吞率。

Telisotuzumab是一种抗MET ADC，在2022年1月取得FDA突破性疗法认证治疗伴高度MET过表白的EGFR野生型非鳞NSCLC。依据MET表白水平，药物具有不同活性（MET高表白组ORR 52%，MET中表白组ORR 24%），因而肯定蛋白质表白的界值水平十分重要。

除了蛋白质为基础的生物标记物，随同检测措施如质谱和血液为基础的蛋白组学正在涌现。多重蛋白组学标记物可产生所谓的蛋白质印记，增加诊断和治疗实体瘤的应用。

免疫治疗生物标记物

目前也在积极探求将精准医学匹配战略用于免疫调理疗法。新型双特异性抗体得到了良好应用。 Tebentafusp-tebn是一种亲和力增强T细胞受体融合至抗CD3效应子，经过工程化重向表白肿瘤相关抗原gp100的葡萄膜黑色素瘤细胞引导。除了携带肿瘤特异性抗原，患者还必须携带特异性HLA基因型，由于gp100提呈限制于HLA-A*02:01血清型。

IMCgp100-202研讨让患者随机接受 Tebentafusp或研讨者选择的帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪。结果显现Tebentafusp的总生存（OS）显著延长（21.7 vs 16个月， HR 0.51， P ＜0.0001）。2022年1月，FDA批准运用Tebentafusp用于HLA-A*02:01阳性转移性或不可切除葡萄膜黑色素瘤患者。但该疗法需求患者HLA和肿瘤相关抗原阳性以匹配患者至疗法，因而这种标签的诊断含义十分庞大。

小结

2022年成为精准医学取得停顿的标记性一年。很多靶向治疗获批或授予突破性疗法，包含2个新型泛瘤种标记物BRAF V600E和RET融合。很多小分子药物迎来迭代改动，呈现了伴有增加的突变选择性和扩展治疗指数的新一代药物。蛋白质为基础的生物标记物代表了最大的潜力。很多蛋白质为靶点的ADC，双特异性抗体和HLA匹配双特异性免疫治疗取得批准或在多种肿瘤中证明活性。这些大分子药物代表着令人鼓舞的展开前景。

参考文献

义务编辑：Mathilda

排版编辑：Mathilda

重磅重启！第二届基因检测行业展开高峰论坛将于2023年1月10日举行

点击参与基因俱乐部 成就行业精英

目前已有500+行业精英参与基因俱乐部