背景：肺气肿常出往常伴有纤维化的间质性肺疾病患者中，这被称为肺纤维化兼并肺气肿（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）。迄今对CPFE的定义和诊断规范缺乏共识，从而限制了对CPFE的研讨。 目的：回想CPFE的术语、定义、特征、病理生理学和研讨重点，并讨论CPFE能否是一种综合征。 措施：该研讨共识由19名肺科医生、5名放射科医生、3名病理学专家、2名措施论专家和2名患者代表组成的委员会制定。研讨共识最后版本是基于一系统性的综述。此系统性的综述剖析和总结了近期与CPFE有关的一切文献。 结果：该工作组肯定CPFE患者：多为男性，有吸烟史、严重呼吸艰难、肺功用相对保存的气流速率和肺容积、DLCO严重受损、劳力性低氧血症、肺动脉高压发作更多以及预后不良。鉴于肺纤维化兼并肺气肿常见、有共同的病理机制、与疾病停顿相关以及并发症 (肺动脉高压、肺癌和/或) 的风险增加，委员会倡议将CPFE肯定为一种综合征，也对临床实验的设计有辅佐。CPFE的间质性肺疾病和肺气肿有不同的特征。委员会提出了研讨定义和分类规范，并倡议对CPFE的影像学和病理学方式中止研讨，包含最近描画的吸烟相关的间质纤维化等方式， 结论：该共识描画了CPFE综合征，并强调了研讨重点。 关键词：纤维化；间质性肺疾病；肺气肿；诊断；管理 背景 肺气肿在纤维化间质性肺疾病(fILD)中比较常见，包含特发性肺纤维化(IPF)，被称为“肺纤维化兼并肺气肿”[1,2]。固然这在临床上十分重要以及对其发表了大量的文献[3]，但我们对CPFE的了解依旧很少。CPFE的影像学特征在fILD或肺气肿中二者变更都很大，并不是一切病例都契合IPF兼并肺气肿。相似的，病理特征谱包含近期描画的随同纤维化的气腔扩展(AEF) [4]和吸烟相关的间质纤维化(SRIF)两种方式[5]。缺乏对CPFE共识的规范限制了我们对不同队列研讨结果的比较，也限制了对疾病特征、临床结局和最佳管理得出分歧的结论[3]。CPFE是一种综合征(即，一组具有临床相关意义和/或主要病理意义的临床和放射学表示)，还是一个共同的疾病，目前尚无共识。实质上，CPFE依旧相对缺乏研讨，没有细致的治疗措施。 该工作组的目的是:1)描画CPFE的术语、定义、病因、特征、共病和结果;2)提供CPFE的共识定义和术语，肯定它能否代表一种综合征，描画其处置措施，并肯定研讨重点。 措施 该研讨共识由胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)、呼吸学会(JRS)和拉丁美洲胸科协会(ALAT) 组成的一个专家委员会制定。该委员会包含19名肺科医生，5名放射科医生，3名病理学专家，2名措施学专家和2名患者代表。依据ATS的政策，程序，和管理的潜在利益抵触，工作队经过两次面对面会议以及经过电子邮件和电话会议中止沟通。文件的各部分由小组拟订，每个小组有一名担任人撰写。最终手稿得到了一切小组成员认可。 搜索战略此前已发布，搜索于2021年12月1日[3]更新(在线弥补)。我们在MEDLINE和EMBASE数据库中搜索2000年1月1日至2021年12月1日期间以英文发表的一切原创研讨文章，其中包含肺纤维化和肺气肿患者的任何方式(见在线增刊中的表E1和E2)。一切方式的原始研讨(例如，随机对照实验和察看性研讨)都包含在内，但不包含少于10例患者的病例系列。两名检查员运用预定的规范中止选择，分歧经过与第三名检查员的分歧意见处置(图E1)。 历史回想 描画CPFE的大事记在表1中列出[7-23]，并在在线弥补中中止了描画。自最早的这些发表以来，本文后面援用的几个系列有助于对CPFE中止更完好的描画，并肯定了除吸烟外的其他病因。 表1. 描画肺纤维化兼并肺气肿大事记
盛行病学 肺气肿在目前吸烟和既往吸烟的肺气肿患者中fILD很常见。CPFE的估量患病率因研讨人群和运用定义而异，在IPF患者中占8-67%[24-34]。患病率可能存在地域差别，在亚洲和希腊较高，较低。这些差别可能归因于不同遗传易理性、吸烟或对CPFE的定义。据报道，在26-54%的特发性间质性肺炎患者中存在CPFE[35,36]，在需求住院的患者中发作率更高(45-71%)[37,38]。肺癌兼并特发性间质性肺炎(包含IPF)患者的患病率也较高[39,40]。 CPFE在普通人群中的患病率尚不分明，大多数数据来自胸部CT有特征的患者。接受胸部HRCT检查（顺应症未知）的男性中，7.3%的患者检查发现了前文定义的CPFE[1)[41]，在韩国单中心研讨中2.8%的患者经过HRCT发现CPFE[42]。在切除的肺癌患者中，3-10%的患者存在CPFE[38,43-45](表2)；但是另一项肺癌筛查队列研讨发现，患病率低得多，为0.04%[36]。 表2. 不同患者人群肺纤维化兼并肺气肿发作率
病因 裸露和疾病 吸烟和男性不时被以为与CPFE有关。CPFE在男性中的发作频率是女性的9倍，这种差别并不完整归因于男性吸烟史更多[46]。简直一切CPFE的患者都有吸烟史，平均吸烟时间为40包-年，只需一些结缔组织病(CTD)或纤维化型过敏性肺炎(fHP)患者[47,48]例外，他们的吸烟时间较短[49-53](图E2)。CPFE的吸烟史比单独的IPF[24,32,34,38,43,45,50,54-59]或系统性硬化相关ILD[49]更常见。CPFE与吸烟的包数之间存在剂量效应[28,55,58,60,61]。有数据的状况下，肺气肿通常先于ILD，固然也有一些例外，特别是思索到间质性肺异常是ILD的早期方式[1]。 CPFE可发作于非吸烟者，特别是CTD患者，这可能提示CTD自身是一个风险要素[28,51,52]。在470例系统性硬化症患者中，43例在胸部CT上发现存在CPFE，其中24例(58%)从未吸烟[62]。大约5-10%的系统性硬化症相关的ILD患者有CPFE影像学表示[49,51,63,64]。在116例不吸烟且伴有类风关相关的ILD 患者中，HRCT显现27%存在肺气肿[52]。在系统性血管炎中也有报道CPFE，特别是显微镜下多血管炎[65,66]。150例RA患者中，12例(8%)同时患有肺间质纤维化和肺气肿[67]；但是，在类风关肺部损伤患者中，肺气肿的患病率高达48%[28,68]。在HRCT上，CTD相关的普通间质性肺炎(UIP)的肺气肿比IPF(特发性UIP)范围小[69]。与无肺气肿的IPF患者相比，CPFE的IPF患者抗核抗体或中性粒细胞细胞质抗体阳性的可能性更高[1,25]。 多种职业要素和吸入性裸露与CPFE相关(表3)[70-105]。CPFE见于石棉肺和矽肺患者，偶尔见于终生不吸烟者[74-77]。有趣的是，7-23%的fHP患者发作肺气肿[47,78]。在调整吸烟数量后，接触蒸汽、灰尘、气体和烟雾等职业性裸露与更普遍的放射性肺气肿相关[106]。 表3. 与肺纤维化兼并肺气肿相关的裸露和病因
遗传易理性与衰老 遗传易理性微风险要素相分离，好比吸烟或接触其他空气污染物，可能使患者更易展开纤维化和肺气肿[2]，后两者发病过程中都触及衰老和细胞衰老[107-111]。CPFE的遗传倾向尚未很好了解，只需少数病例报道携带CPFE或IPF孟德尔风险的突变。CPFE在携带与名义活性物质(见在线弥补)[93-98]或端粒[88-92]相关基因突变的患者中有报道。端粒较短与慢性阻塞性肺疾病(COPD)和IPF均相关[112]，因而可能与CPFE相关[2,46]，固然这需求进一步研讨[113]。假如得到证明，CPFE将代表一种吸烟诱导的端粒相关肺部疾病模型。表观遗传的改动可能也很重要[114]。 临床表示和兼并症 CPFE患者的平均年龄约为65-70岁[1,46](与IPF和COPD相当)，男性占73-100% [1,24-33,38,43,45,55-57,60,61]。病症包含劳累性呼吸艰难和咳嗽[1,41]。CPFE和肺动脉高压(PH)的患者有明显的劳累性呼吸艰难，其中大多数患者的纽约心脏协会功用分级为III或IV[115]。 在CPFE中，两种最显著的共病是肺癌和肺动脉高压，其他共病包含冠状动脉疾病、周围血管疾病和糖尿病[38,116]，固然尚不分明这些疾病在CPFE中能否比无肺气肿的IPF中更普遍[42,60]。样本量、研讨设计(回想性)、共病辨认和记载措施的差别招致了不肯定性。需求采用规范化数据搜集措施和病例定义的前瞻性研讨。 肺功用 CPFE患者运动耐量减低，DLCO和交流系数(Kco)严重受损[1,46,117-119]，而气流速率和肺容积相对正常。大部分患者FVC/DLCO比值增加[51]。 与单独IPF相比，CPFE患者肺容积(FVC和TLC)较高，FEV1大致相当，剩余容积较高，DLCO较低，Kco较低，PaO2较低[17,24,26,31-33,37,59,60,119-125]。平均FEV1/FVC比值通常正常或略有降低，可能随着纤维化的停顿而升高，常低于孤立IPF，后者通常升高(例如>0.80)[26,120]。CPFE和孤立IPF之间的生理学比较可能会遭到肺气肿和纤维化严重水平差别的障碍[24]。 表4.肺纤维化兼并肺气肿肺功用的主要特征
与COPD相比，CPFE患者相对保存较好的FEV1和FEV1/FVC，过度通气较少，DLCO较低[126]。来自三个研讨中的132例患者(总患病率36%)中的少数患者TLC < 80%预测值[1,50,115]，而只需41%的FEV1/FVC < 70%。其中，11%的人FEV1> 80%预测值，与COPD中的GOLD I期相对应，37%的人被归为0阶段(FEV1/FVC大于或等于70%，FEV1大于或等于80%的估量值)，22%的人未归为0阶段(FEV1/FVC大于或等于0.70，FEV1小于或等于80%的预测)。在另一项研讨中，假如影像学表示为间质性肺病，患有肺气肿的吸烟者不太可能抵达COPD的肺功用诊断规范[127]。因而，假如只依据肺功用，其测定值的相对保存可能招致对COPD诊断缺乏。 血流速率和肺容积的相对保存，归因于气道肺纤维化的限制和肺气肿的影响招致生理上的均衡 (可能是经过牵引力增加弹性回缩力，避免呼气时气道塌陷)。因而，在CPFE中，FEV1/FVC实践上能够随着纤维化疾病的停顿而改善到正常值，固然呼吸艰难和DLCO恶化[128]，这与COPD是不分歧的[126]。TLC与CT上显现的肺气肿水平呈正相关，与纤维化水平呈负相关。相反，FEV1/FVC与CT上肺气肿水平呈负相关，与纤维化水平呈正相关[129]。经过多频强迫振荡呼吸阻抗剖析，CPFE患者的全呼吸吸气阻力和呼气阻力较单独fILD低，进一步支持肺力学“正常化”假说[130]。相反，这两种疾病都能够减少毛细血管血量，或者肺泡膜增厚而减少气体交流，招致DLCO更大水平的减少。 在CPFE中，运动时动脉氧饱和度严重降落和低氧血症是很常见的，特别是在伴有严重肺动脉高压时[1,115,119]。因而，运动受限伴氧饱和度降低[119]、单独的和/或严重的DLCO或Kco降低[132]，与细微的通气功用受损相比，应警惕可能CPFE和/或肺动脉高压。与单独IPF相比，CPFE患者具有更低的运动才干，固然HRCT上纤维化水平较低[133,134]。劳力性呼吸艰难是关键的限制性要素，与通气功用减低有关，并可能增加低通气区的死腔[133]。高碳酸血症只在病程晚期发作。当CPFE发作在CTD[49-52]或fHP[47]时，也察看到相似的肺功用状况。 重要的是，严重肺气肿的存在会影响fILD的连续肺容量趋向，减轻中止性纤维化所致的连续肺容量降落。与单纯IPF患者相比，CPFE患者的FVC降落较慢[26,29,124]，而对DLCO的降落和综合生理指数(CPI)上升影响较小[29,60]。CPI是量化了IPF招致的功用损伤，同时扫除了肺气肿。在一项关于两个IPF随机对照实验的剖析中，与无肺气肿或肺气肿水平<15%的患者相比，肺气肿水平小于或等于15%的患者48周内FVC降落减少相关[29]。与无肺气肿或肺气肿水平＜15%的患者相比，肺气肿水平≥15%的患者在48周内FVC降落幅度较小[29]。 因而，没有最佳参数指标来考证监测CPFE的疾病停顿。通常用于监测IPF停顿的FVC变更[135]并不是评价CPFE患者疾病停顿的牢靠指标[26,29,124]，这会对临床实验的设计有所影响[2,136]。DLCO的连续变更可能是疾病停顿的一个有用的指标，但也遭到其他额外要素的影响，包含血管病变、血红蛋白浓度和丈量的变异。CPI的连续变更不能有功效于监测ILD停顿。基线时FEV1%/FVC比值>1.2，6或12个月时FEV1降落10%或更多与不良预后相关[138]，但这些察看结果值得进一步被证明。在临床理论中，个别患者可察看到上述一项或多项功用参数的降落。综上所述，委员会倡议，CPFE中的疾病停顿应分离临床、影像学和多项肺功用参数中止监测，对并发肺气肿的ILD，应注重FVC趋向的检测。 影像学特性 概述 CPFE的特征是胸部HRCT同时存在肺气肿和间质纤维化，表示多种多样。 肺气肿是指CT上不以可见壁为界的低密度区[139]。可分为小叶中央型、距离旁型或全腺泡型[140]。间质纤维化被以为是实质衰减增加的区域，表示为网状影和/或磨玻璃样阴影，以及不同水平地蜂窝状和/或牵拉性支气管扩张(表5)。HRCT上CPFE的肺气肿方式初步被分为不同的组[129,141-143](图1-8)；但是，为了更好地定义CPFE的影像学亚型，还需求更多的工作。没有研讨正式比较CPFE和COPD的肺气肿方式[140]。 表5. 肺纤维化兼并肺气肿患者HRCT成像中高、低衰减实质特征的定义
图1：HRCT显现兼并肺纤维化和肺气肿的典型疾病散布(单独的肺气肿和纤维化方式)。距离旁和小叶中央肺气肿局限于上肺，以牵拉性支气管扩张为特征的纤维化局限于下肺。
图2：HRCT显现兼并肺纤维化和肺气肿的典型疾病散布(中止性转变方式)。一例72岁特发性肺纤维化患者，主要表示为肺上叶小叶中央型肺气肿，并向肺中部扩散。下肺未见肺气肿。这些表示契合肺纤维化和肺气肿兼并的中止性过渡方式。
图3：HRCT显现典型的肺纤维化和肺气肿 (距离旁肺气肿方式) 的典型散布。67岁男性，诊断为特发性肺纤维化，普遍孤立的距离旁和小叶中央肺气肿出往常上部区域。固然小叶中央型肺气肿多孤立于中段，但距离旁肺气肿越来越混杂，相似于左肺中的蜂窝状囊肿。在左下叶内，距离旁的肺气肿相似蜂窝囊肿，与外形不规则的小叶中心型肺气肿相邻。
图4：HRCT显现混合性破坏性肺气肿恶化(兼并肺纤维化和肺气肿，混合型)。一位66岁男性特发性肺纤维化患者的(A和B)肺上区和(C和D)肺下区，相隔2年(A和C：基线；B和D：随访)的轴位图像中，随着时间的推移，右上叶的孤立性肺气肿与纤维化混合在一同。在左下叶，中央位置的肺气肿变得分别(牵引性肺气肿)，并随着周围纤维化的停顿而扩展。
图5：HRCT显现肺气肿兼并肺活检证明的脱屑性间质性肺炎(兼并肺纤维化和肺气肿，HRCT混合方式)。低衰减区混杂有磨玻璃样阴影(高衰减)和小叶距离增厚。
图6：HRCT显现混合性肺气肿和纤维化伴厚壁大囊肿(肺纤维化和肺气肿兼并，厚壁大囊肿方式)。组织病理学显现主要与吸烟相关的间质纤维化。
图7：一名66岁男性吸烟者被诊断为特发性肺纤维化和肺气肿(CPFE，大的厚壁囊肿方式)，病程4年。在左上角图像中，与肺气肿分歧的无明晰可见壁的低密度病变(箭头)在隔阂左近可见，位于肺纤维化区域内。在接下来的4年里，随着纤维化的成熟，低密度病变兼并并扩展(箭头)，构成厚壁的囊性病变。
图8：69岁男性特发性肺纤维化，HRCT显现双肺洋溢性肺气肿和下肺明显纤维化(CPFE，无法分类方式)。右上肺肺气肿是混合性肺气肿(黑色箭头)和孤立性肺气肿(白色箭头)的组合。中间可见混合性肺气肿，下部可见混合性和孤立性的肺气肿和小叶中央肺气肿。 恰当评价ILD的HRCT扫描参数能够在其他中央找到[144]。当肺气肿和纤维化在空间上堆叠时，经典的HRCT方式可能发作改动。例如，小叶距离伴胶原纤维的扩张可使距离性肺气肿表示为蜂窝状囊肿。大多数研讨集中在IPF患者和/或HRCT为UIP方式的患者[1,24-26,29,30,32,33,33,38,55,56,58,56,61,120,121,137,138,141,145-153]，固然其他研讨也包含了各种ILD亚型和成像方式的患者。鉴于CPFE患者在HRCT上有UIP方式的比例很高(表E3)[1,137,145-147]，分辨混合性肺气肿与蜂窝状囊肿存在具有应战性。肺气肿和纤维化的共存也能够构成一种厚壁囊性病变的成像方式[141,142]，这被以为反映了肺气肿的扩张，由于被相邻收缩的纤维化肺拉开。委员会倡议，这个过程能够被称为牵引性肺气肿，由于它假定的机制相似于在纤维化区域常见的牵拉性细支气管扩张。厚壁囊性病变主要位于肺后基底区，由网状阴影包抄的大肺气肿区组成，在CPFE中比在单独IPF中更常见[141,142]。但是，尚不分明厚壁囊性病变能否是CPFE的特异性病变，其演化过程尚未得到充沛描画。 新的成像方式可能有助于早期诊断或分辨IPF与CPFE[154-156]。分离功用信息和解剖细节的成像方式，如超极化氙气磁共振成像，可促进对堆叠肺气肿和纤维化的鉴别[157,158]。高极化氙气磁共振成像所见纤维化区域的红细胞光谱峰值降低，可与肺气肿区域增加的表观扩散系数一同评价，在肺气肿区域，腺泡-呼吸道完好性的破坏增加了布朗运动[159,160]。但是，需求更多的工作来了解充气蜂窝囊肿在表观扩散系数上能否会模仿相同大小的肺气肿病变。 一切常规运用的影像检查措施都是经过组织病理学将损伤定义为肺气肿或纤维化。更新的体外成像技术，如分层相位对比断层扫描，能够在2.5μm对整个肺和感兴味的焦点区域中止成像，经过提供肺部的三维组织病理学特征，可能改动我们对肺气肿-纤维化相互作用的了解[161]。 HRCT异常的量化研讨 疾病的量化主要依赖于对肺气肿和纤维化水平的半定量的视觉HRCT估量。但是，这种措施遭到几个应战的限制：1）察看者间的差别[30]；2）视觉评分的时间限制；3）HRCT扫描讯问的不同措施(例如，评价整个CT容积与距离图像)；4）HRCT空间分辨率变更；5）能否单独量化肺气肿范围或同时量化肺气肿和纤维化水平[24、29、30、47、52、58、121、138、147、162]；6）肺气肿定量的变更(例如，肺气肿的总水平，与纤维化区域内或分别的肺气肿水平)[30,31,52,58,163]。 肺气肿的量化 鉴于纤维化对肺生理的混杂影响，CPFE的肺气肿成分不时经过成像而不是肺功用测试中止评价。对已确诊的肺纤维化患者的肺气肿水平中止牢靠的估量具有严重应战。大多数研讨运用阅历丰厚的放射科医生对肺气肿的目测评价，这是一种容易取得且评价者之间有适度分歧性的措施。在影像学上用于描画CPFE肺气肿阈值[3](见下节)，包含:>0%[26,30,58]，>5%[121]，>10%[24,32,148]和>15%[162]的总肺容积。一项研讨将肺气肿水平的评价限制在隆突水平以上[51]。 运用基于计算机的肺密度丈量(例如，密度掩盖)对肺气肿中止评分的定量措施通常用于COPD的研讨，并消弭了察看者变异性问题。但是，固然在一些系列中尝试过这种肺气肿量化措施[36、42、58、122、123、148、163-165]，但它不太合适CPFE，由于它不能分辨由肺气肿惹起的低密度区和由蜂窝囊肿、牵引性支气管扩张或由于小气道疾病惹起的非肺气肿马赛克衰减惹起的低密度区。在这一局限被抑止之前(可能是经过人工智能)，视觉量化肺气肿水平依旧是CPFE的首选措施。 肺气肿形态学方式的差别(亚型: 距离旁型、小叶中央型、混合型、不肯定型;主要散布在轴向层面)也被用来描画CPFE的亚型[26,120,129,147]。需求中止大范围的多中心研讨，以肯定这些CPFE形态亚型能否与不同的功用或预后相关。在HRCT成像中肯定的亚型也能够经过组织病理学相关研讨确认[151]。 ILD量化 固然fILD的严重水平在临床上很重要 (图E3)，但HRCT成像上肺纤维化的最小阈值范围在CPFE中很少运用(图E3)。定义CPFE的最小纤维化阈值的概念与肺癌筛查人群特别相关。筛查研讨的参与者通终年龄较大，有严重的吸烟史，肺气肿和间质性肺异常(ILAs)都很常见[127,166-169]。这可能招致筛查人群中ILAs和肺气肿兼并的患病率较高[170]。 在IPF的背景下，HRCT上的磨砂玻璃样阴影主要代表细小的纤维化，CPFE的纤维化水平是经过将磨玻璃样阴影、网状和蜂窝囊肿加在一同来计算[118,171[。但是，纤维化水平的量化与体积损失相混杂，肺下叶有时严重收缩成很小纤维化区域。但是，当思索CTD相关的ILD或fHP时，磨玻璃样阴影可能反映炎症而不是纤维化，关于磨玻璃样阴影能否应被视为CPFE纤维化水平的一部分，尚无共识。有人倡议，为了契合CPFE定义所请求的“纤维化”要素，磨玻璃样阴影只需在被网状线或牵引性支气管扩张掩盖时才应被量化(图9和E4)[171]。就CPFE中ILD方式的量化达成分歧，关于未来谐和研讨解释以及就首选的视觉纤维化量化措施(体积叶评分与五或六级HRCT切片评分；纤维化水平的分类与连续评分)达成分歧将是重要的。
图9：肺气肿视觉评分。特发性肺纤维化和肺气肿患者上叶的轴向切面(上)。肺气肿经过肺叶不规则散布，使视觉量化艰难。目视兼并肺气肿病灶(下)并估量其组成的肺叶的比例(即，50%，33%，25%，20%，15%，10%或5%)能够简化复杂性病例的定量(见在线弥补)。 病理学特征 CPFE最初的定义是基于临床、生理学和HRCT特征[2]。鉴于该人群中外科肺活检的风险[141,149,151]，以这种方式定义的严重CPFE患者的组织病理学研讨仅限于小部分尸检病例或移植体。在接受选择性肺活检诊断为fILD的患者的肺活检中，吸烟相关异常的堆叠方式很常见，包含一些CPFE诊断不肯定的患者。在这里，我们回想了吸烟相关的异常和肺纤维化的方式，重点关注CPFE的特征。 CPFE中与吸烟相关的异常和纤维化的组织病理学方式 肺气肿是诊断CPFE的必要条件，它被定义为异常的、永世性的细支气管远端气腔增大，伴有气壁破坏，无明显纤维化(图10)[172-176]。对来自外植体肺切除术和尸检肺的认真充气肺标本的形态学研讨为肺气肿的解剖学定义提供了基础，并继续为我们了解其发病机制提供信息。但是，在活检中能够看到肺气肿和fILD共存，这种状况下病理学家需求记载肺气肿和fILD。小叶中央型肺气肿是一种上肺叶为主的肺气肿，由吸烟惹起，在CPFE患者中常伴有距离旁型肺气肿。肺气肿在外科肺标本中很常见，经常与其他吸烟相关的异常共存，包含呼吸性细支气管炎(RB)和SRIF[5,177]。
图10：重度吸烟者伴周围小细胞癌楔形切除术的小叶中央肺气肿。中倍镜显现气腔增大，细支气管壁破坏，可见游离结缔组织碎片。苏木精和伊红染色。 呼吸性细支气管炎(RB)简直只发作于吸烟者，其特征是在呼吸性细支气管和细支气管周围间隙的管腔内汇集有着色的肺泡巨噬细胞，无明显炎症或纤维化(图11)[178]。RB在外科肺标本中是一种常见的偶尔发现，包含活检，它可能随同任何类型的肺纤维化，特别是SRIF、脱屑性间质性肺炎(DIP)、UIP和朗格汉斯细胞组织细胞增加症(LCH)，由于这些人群中吸烟的患病率很高。RB-ILD是一种扫除性诊断，在扫除了其他诊断后，RB被以为能够解释洋溢性间质性肺病，这种状况在组织学上与偶发性间质性肺病难以分辨。RB自身不是一种纤维化病变，因而不能充沛解释疑似CPFE患者的纤维化。
图11.呼吸性细支气管炎(RB)患者的RB间质性肺病。RB在兼并肺纤维化和肺气肿并伴有肺纤维化的患者中很常见。(A)低倍镜显现RB的特征是远端细支气管和细支气管周围空腔内的浅着色团簇状的巨噬细胞。(B)高倍镜显现呼吸道细支气管及周围空气腔内着色巨噬细胞，无明显炎症或纤维化。苏木精和伊红染色。 在CPFE患者中的纤维化方式在组织学上是异质的(表6)[179-181]。这些方式包含与吸烟有关的一种特殊方式的纤维化，Katzenstein为此提出了术语SRIF [5,23,61,151]。SRIF与先前对AEF[4,182,183]、RB相关的ILD与纤维化[22]、RB与纤维化[181]和DIP的描画堆叠。一些具有纤维化NSIP方式的病例也可能与吸烟有关。SRIF的特征是在扩张的肺泡距离中堆积致密的嗜酸性胶原，肺结构得以保存，很少或没有炎症(图12)。SRIF明显倾向于周围胸膜下和细支气管周实质，不具有UIP特有的斑片状散布。当与距离旁肺气肿相分离时，SRIF可能是CPFE所特有的“厚壁囊性病变”，与UIP的蜂窝囊肿不同(图13)[61,141,142]。像RB一样，SRIF是外科肺标本中常见的偶尔发现，包含其他类型肺纤维化患者的肺活检[23]。孤立的SRIF是具有ILD临床特征的患者的主要病理异常，在这些患者中常常兼并RB(图E5和E6)[22,181]。没有其他随同纤维化方式的SRIF尚未被肯定为CPFE的病因;因而，将CPFE患者的肺纤维化归因于SRIF需求扫除其他纤维化类型，包含最重要的UIP[184] 表6.肺纤维化兼并肺气肿的吸烟相关间质纤维化和其他类型的纤维化型间质性肺疾病的组织病理学特征
图12：120包烟龄吸烟者兼并肺纤维化和肺气肿的上肺叶活检中呈现吸烟相关间质纤维化，特征为肺气肿和中下肺叶活检中常见间质性肺炎的分离。(A)低倍镜显现胸膜下薄壁组织被少细胞、密集的嗜酸性(类淀粉样)胶原蛋白轻度扩张，肺结构保存。(B)高倍镜显现胸膜下纤维化，无蜂窝状变更或成纤维细胞灶。有细微的相关肺气肿。
图13：吸烟相关间质纤维化(SRIF)的胸膜下囊肿与普通间质性肺炎(UIP)的蜂窝状改动构成对比。(A) 低倍镜下SRIF伴远端腺泡(距离旁)肺气肿构成厚壁囊肿。肺整体结构保存，少细胞纤维化缺乏UIP更典型的变更。囊腔主要由衰减的肺细胞排列。(B) UIP蜂窝变更的低倍镜照片。纤维化呈斑片状散布，正常肺结构塌陷变形。纤维化包含成纤维细胞灶(箭头所示)和轻度斑片状淋巴细胞浸润，构成正色外观，与SRIF中平均的、少细胞的、密集的嗜酸性纤维化构成对比。囊性蜂窝状空腔(*)主要由柱状细支气管型上皮排列而不是由肺细胞排列。苏木精和伊红染色剂。
图14：脱屑性间质性肺炎(DIP)。(A)低倍镜显现相对平均的间质性肺炎，伴有明显的着色肺泡巨噬细胞簇。(B)高倍镜显现间质炎症，分辨DIP与吸烟相关的间质纤维化(与B相比)。苏木精和伊红染色。 LCH是一种与吸烟相关的ILD的潜在纤维化方式，可能与其他与吸烟相关的异常一同发作，包含肺气肿、Rb、SRIF和DIP[5,185]。晚期疾病的特征是HRCT上难以与肺气肿相区别的囊性改动[186]，手术标本中的纤维化方式可能与其他方式的fILD相似。晚期LCH患者手术标本的组织病理学检查，无论是外植体还是诊断性活组织检查，通常都因缺乏诊断性朗格汉斯细胞而复杂化。有助于将LCH与其他类型的纤维化分辨的显微镜特征包含星状细支气管中心结节和隶属区周围空域扩展(“疤痕肺气肿”)的特征性改动，无胸膜下蜂窝状改动(图E7)。 仅依据组织病理学检查结果，没有肯定CPFE诊断的规范。支持性特征包含肺气肿和除SRIF或LCH外的纤维化方式(图12)。UIP是CPFE患者最常见的肺纤维化类型(图E8和E9)[1,37,141, 151,187, 188]。在肺气肿的背景下，辨认典型的IPF需求辨认斑片状纤维化、成纤维细胞病灶和无组织学特征的蜂窝样改动，以倡议替代计划，如LCH、f-HP或CTD相关的UIP[48,144,180]。CPFE中UIP的共同之处在于存在由肺气肿和SRIF共同惹起的厚壁囊性病变(图13)。其他不太常见的纤维化类型包含纤维性非特异性间质性肺炎(NSIP)和DIP[1,189,190]。对肺纤维化的亚型中止分类可能具有应战性，因而在伴发肺气肿的状况下，UIP的组织病理学特征可能仍不肯定[1,151]。 依据组织病理学特征肯定的兼并症 CPFE预后不良可能是与PH相关的血管改动所致。在CPFE、IPF和单纯肺气肿患者的尸检结果比较中，CPFE和IPF患者的血管改动比单纯肺气肿患者更普遍(149例)。血管病变仅限于肺气肿的区域，但在CPFE和IPF中累及肺气肿、纤维化和相对保存的实质。血管改动包含肌肉小动脉的内膜增厚和中层肥厚，以及大小相当的小静脉的内膜增厚。丛状病变很少见，仅见于一小部分CPFE和IPF患者。 恶性肿瘤在CPFE中也并不少见，在手术切除的病例中鳞状细胞癌的患病率较高[38]。 结局和并发症 有几个重要的结果与CPFE患者有特殊的相关性，其中肺癌和PH是临床上最相关的。目前尚不分明不同的CPFE方式能否会有不同的并发症风险(表5和表6)。 肺动脉高压 据报道，15-55%的CPFE患者存在PH[1,32,49,50,137]，一些研讨表明一些ILD中的PH患病率增加[49,120]，而另一些则没有这种关联[56,60]。PH患病率估量的差别可能是由于PH评价措施的不同(例如，超声心动图与右心导管定义的PH)和统计建模的差别[191]，也可能是由于HRCT上纤维化和肺气肿的严重水平不同[30]。CPFE中PH的病理生理学可能是多要素的[192]。一些研讨表明，与IPF[24,32]和COPD[193]或肺气肿[149]相比，CPFE患者的PH严重水平更差。肺气肿的额外担负，超越给定的纤维化水平，增加了PH的风险。但是，在HRCT上，CPFE患者和单纯纤维化患者之间，PH的可能性在匹配的疾病水平(兼并纤维化和肺气肿)(或调整DlCO)中没有差别[30,58]。 肺癌 据讲演，2-52%的CPFE的患者发作肺癌，采用不同的措施(横断面，纵向随访)[35,37,41,42,57,58,60,137,148,162,163,194]。在一项荟萃剖析中[195]，CPFE (UIP和肺气肿)患者的肺癌风险高于单纯IPF患者(OR 2.69;95% CI，1.78-4.05)[195]。CPFE和UIP兼并任何水平肺气肿的患者发作肺癌的风险也同样增加(OR, 2.93;95% CI, 1.79-4.79)，肺气肿小于或等于肺容积的10% (OR, 2.22;95% CI, 1.06-4.68)，与无肺气肿的UIP患者[195]比较。 CPFE中肺癌最常见的组织病理学亚型是鳞状细胞癌和腺癌[38- 40,44,45,116,162,194,196-199]。与普通盛行病学中腺癌占50%的非小细胞肺癌的相[200]，鳞状细胞癌似乎在CPFE患者中更常见[39,40,44,45,162,194,196-199,201]。大部分肺癌位于肺下叶[39,196]。与无CPFE的非小细胞肺癌相比，其浸润性更大，诊断较晚[199,202]。 固然个别研讨的结论不同[38,44,45,57,145,196,201]，但一项系统综述和meta剖析得出结论，CPFE的存在与非小细胞肺癌患者较差的生存期相关[38,44,57,145,196,199,201]。在CPFE和肺癌患者中，蜂窝状细胞的存在、癌症晚期和手术切除的可行性降低是率的预测要素[203]。较差的结果至少部分与CPFE中癌症治疗的发病率和率增加有关，这常常限制了规范治疗[40,43,45,197,198,20,204,205]。 急性加重 CPFE患者中IPF急性加重的发作率不同[50,137,141,196,206-208]。CPFE急性加重的风险要素可能与IPF相似，包含性别-年龄-生理评分较差和存在肺癌，特别是在手术切除后[43,196,197,205,206]。胸部HRCT提示洋溢性磨玻璃和/或实变有助于CPFE患者分辨纤维化加重和肺气肿加重[209]。CPFE的急性加重的预后可能优于单独IPF[31,208]。 CPFE与生存较差相关，不同研讨之间率不同，这可能反映了样本量、随访时间和兼并症的不同[1,32,35,37,38,55,115,137,164,210]。在HRCT上，CPFE患者的生存率低于单纯肺气肿患者[42]。与单纯IPF患者相比，CPFE患者讲演的生存率较差[32,38,49,55,56]，相当[24,26,35,37,39,47,57-59,11,211-213]，或较好[31,120,147]。对这一差别的解释可能包含诊断干扰(CPFE人群中存活率较好的非IPF病例比例较高)、失访偏倚[26,60]、不同队列中肺气肿与纤维化的相对水平差别[24,59,214]和“健康吸烟者”效应[215]。在某些研讨中发现肺气肿水平与纤维化水平呈正相关[32]；但是，另外一些研讨中呈负相关[29,129,216]。在一系列研讨中，试图特地检查主要或完整由IPF组成的CPFE亚组[24,32,36,42,55,120,146,213]。但是，但是，由于大多数疑似IPF的CPFE患者缺乏UIP的组织学证明，以及难以分辨真正的蜂窝状改动(UIP的HRCT方式所需)和HRCT的肺气肿和肺纤维化的混合体(“假性蜂窝状改动”)[217,218]，这一目的变得复杂起来。 CPFE的预后评价，特别是参照CPFE和单独IPF之间的比较，需求同时对肺纤维化和肺气肿中止定量剖析。这是在这是在两个IPF回想性队列中中止的[58,213]，运用了视觉剖析到最近的5%[58,213]和基于计算机的CALIPER软件剖析[58]。HRCT上的整体疾病水平(即纤维化和肺气肿的综合水平)和基线DlCO都预测了率，反映了肺实质破坏的总体严重水平[58,213]。在运用DlCO校正基线严重水平后，肺气肿的存在或水平不影响生存[32,58,213,215]。 没有证据表明有肺气肿的IPF患者和没有肺气肿的IPF患者的疾病停顿不同，FVC趋向不同[26,29,60,164]。CPFE中的FVC降落速率较低可能与肺气肿的肺容积保存有关[29]，特别是与纤维化混合时[58]，而不是与纤维化停顿较慢有关。进一步的研讨应该运用连续HRCT、DlCO、CPI和病症评价来比较有无肺气肿患者的纤维化停顿。 CPFE患者率的预测要素包含DLCO[27,60,115]，CPI[11,187]，年龄[27]，以及存在特定共病，如PH[1,27,32,49,115]和肺癌[41,57,141,219](表7)[220-222]。在CPFE患者中，尚无证据表明FVC是的预测因子，除非FVC<50%预测值[32]，或者吸烟史[163]。但是，CPFE的预测要素，包含PH的影响[30]，在一切的研讨中都没有得到分歧的确定，需求进一步的工作来肯定CPFE综合征患者的风险要素。 表7. 肺纤维化兼并肺气肿患者相关的变量
结果总结 总的来说，这些数据表明，当纤维化之外还存在肺气肿时，在既定的纤维化水平下，预后更差(例如，纤维化水平为10%、肺气肿水平为20%的患者的预后比纤维化水平为10%但无肺气肿的患者的预后更差)。但是，当运用基线DlCO或HRCT上的总疾病水平(例如，纤维化和肺气肿的总水平)调整严重水平时，IPF和肺气肿患者的风险和展开PH与单纯纤维化患者没有差别(例如，在20%肺气肿水平和10%纤维化水平的患者中，在15%肺气肿水平和15%纤维化水平的患者中，结果是相似的)[30,58,191]。 发病机制及推测缘由 招致肺气肿与IPF和其他fILDs共存的病理机制尚不分明。同样，还不肯定IPF和非IPF-ILD能否与肺气肿有因果联络，或者它们能否代表不同的肺部疾病并共享某些机制。 在不同的fILDs患者中肺气肿的风险增加支持了共同的病理生理学概念[28,49,51,223]。肺气肿和纤维化之间存在经过机械力的双向相互作用[52,224-226]。纤维化和肺气肿之间有许多共同的途径和病理机制，包含基因表白和通路、基因变异、端粒功用障碍和缩短、肺泡改动、表观基因组重编程和酶活性，特别是基质金属蛋白酶(表8)[227-279](细致描画见在线弥补)。在几种动物模型中，肺气肿和纤维化均可发作[18,20,99]。但是，在肺气肿和纤维化之间也发现了不同的基因变异和通路[227-230]。 表8. 肺纤维化兼并肺气肿的主要特征
术语和定义 回想现有的术语和定义 目前CPFE的术语和定义出往常2005年，法国的一项多中心回想性选择的61例患者的研讨[1]。在这篇文章中，CPFE被描画为在HRCT上存在以上区为主的肺气肿，并伴有明显的纤维化的外周和基底为主的洋溢性实质性肺疾病。肺气肿没有被量化；但是，视觉HRCT检查中“明显”的肺气肿是一个归入规范。大量后续的CPFE研讨都运用了相似的术语，但定义和诊断规范各不相同。固然这一定义有些不精确，但这样的规范在一些研讨中肯定了具有相似生理状况的患者群体[1,50,115]。 最近的一项系统综述肯定了先前在72项关于CPFE的研讨中运用的不同定义和诊断规范[3,280]。这项系统评价于2021年12月更新，包含96项研讨，总结见表9。CPFE是依据Cottin和他的同事提出的规范诊断的[1]在一切合格研讨中有53%(51/96)被诊断[3](图E10)。47项研讨(49%)需求诊断为IPF，而49项研讨(51%)包含各种非IPF病例。89项研讨(93%)目测了纤维化的水平。三项研讨请求胸部HRCT显现最小水平为10%的纤维化[203]。大多数研讨(75%)假如胸部HRCT显现有肺气肿，则诊断为CPFE，而25%的研讨运用特定的阈值:>占总肺容积的5%[121,124]，>10%[24,32,148,203,207]，>15%[162]，> 20%[145]，>25%[151]。在7项研讨中， HRCT定量用于评价纤维化水平(例如，平均肺衰减在0到700 Hounsfield单位之间的体素百分比)。52项研讨请求肺气肿以上肺为主，10项研讨包含一切部位的肺气肿，34项研讨没有明白位置规范。85/96项研讨对肺气肿的水平中止了视觉评价，其中4项研讨运用Goddard措施量化肺气肿[11,208,212,281]，其他11项研讨运用定量HRCT(例如，平均肺衰减的体素百分比为> ~ 950 Hounsfield单位)。很少有研讨运用肺功用测试值来定义CPFE。 表9. 研讨中采用的辨认CPFE患者各种定义的总结
以往CPFE定义和术语的局限性 CPFE的研讨主要是由察看性研讨驱动的，这些研讨使人们认识到CPFE具有共同的临床、放射学和生理学特征。但是，以往CPFE研讨的一个主要局限性是研讨人群和用于定义CPFE的规范的异质性，不同队列的直接比较和关键研讨结果的考证变得不可能。 影像学和组织病理学研讨都表明，CPFE能够存在于各种类型的fILD。IPF和COPD的共同风险要素是老龄和吸烟史，因而这一定义可能涵盖并发肺气肿的ILD患者的最大和最具临床相关性的亚群，同时也确保了相对同质的人群。允许CPFE包含各种各样的间质性肺病亚型的益处是能够涵盖这两种疾病的一切患者；但是，这种措施可能因不同的ILD亚型可能存在差别，招致使得疾病生物学评价变得复杂。思索到肺气肿的常见风险要素(例如老龄和吸烟史)也易患某些ILD亚型(最显著的是IPF)，涵盖一切ILD亚型的容纳性定义与对照人群相比也可能招致偏倚。思索到IPF与吸烟的关系，IPF与肺气肿的联络比CTD-ILD或fHP更常见，即便往常人们曾经接受吸烟也会招致不同于IPF的纤维化[243-246]。谐和这些相互抵触的优先次第的一种潜在措施是以一种反映临床环境和/或研讨目的的方式认真和透明地定义CPFE。例如，评价预后的研讨可能需求分辨有无IPF的患者，而评价肺生理学的研讨可能不需求这样的分层。 此外，很少有研讨在胸部HRCT上量化纤维化和肺气肿的水平。当它们都存在时，自动量化是具有应战性的(见影像部分)，这障碍了成像规范的制定和研讨之间的分歧性。因而，CPFE一词并没有明白肺纤维化或肺气肿的范围阈值，之前的一些研讨包含任何数量的每种异常的患者，其他研讨基于假定的临床相关性设置了更高的阈值。当运用时，特定范围阈值更常应用于肺气肿而不是肺纤维化。还讨论了疾病水平应该用目视还是定量的措施来量化，这也是个值得争论的问题。只需当肺气肿和/或纤维化超越特定阈值时，才指定CPFE具有扫除可能没有或极小临床结果的亚临床疾病的优势，并选择具有CPFE典型结果风险的受试者。运用这样的阈值能够增加CPFE的特异性，但代价是扫除了两个组成部分水平较少的患者。因而，关于运用特定阈值的决议部分取决于个别研讨的目的，关于疾病机制的生物学研讨可能不需求很高的阈值，但这些阈值被视为更合适于临床或生理学研讨，在这些研讨中，细微的疾病不太可能产生有意义的影响。研讨早期疾病患者（例如ILAs患者）提供了更好的机遇[127]，能够了解CPFE的自然病史以及这两种疾病背地的重要生物学过程。未来的定义和诊断规范应允许辨认和研讨这些早期疾病患者，特别是在研讨疾病的生物学机制时。 倡议的术语和定义 缺乏诊断规范和无法直接比较研讨人群障碍了对CPFE的生物学、管理和预后的研讨。有必要树立特定的CPFE规范，包含对肺气肿和纤维化中止量化的规范化和可重复的措施。委员会提议一个通用术语(表10)；为CPFE提供一个暂时的、普遍的研讨定义，使未来的研讨成为可能；以及CPFE临床综合征的暂时分类规范，旨在为管理CPFE患者的临床医生效劳(表11)。因而，CPFE临床综合征是基于临床功效来肯定的(见下文)，而CPFE的研讨定义描画了应该继续研讨的更大的患者群体，最终目的是随着更多的临床和病理数据的呈现而检查病症阈值。 表10. 倡议的肺纤维化兼并肺气肿的术语
表11. 肺纤维化兼并肺气肿的研讨定义(以研讨为目的)，以及肺纤维化兼并肺气肿临床综合征的分类规范(旨在具有临床相关性)
委员会招认，没有明白的理由背离CPFE这个根深蒂固的历史术语，招认这是对这类患者最简单和最普遍的标签。同样，委员会倡议保存CPFE的字面定义，即肺纤维化和肺气肿共存。因而， fILD和肺气肿的一切亚型都被包含在总体CPFE人群中，但思索到在此定义中包含多个ILD可能带来的潜在倾向，一个重要的请求是对fILD亚型中止明白描画。但是，有人倡议对CPFE的研讨应包含对放射学和病理方式的全面描画(如“CPFE-IPF”或“CPFE -放射学UIP”或“CPFE -组织学NSIP”或“CPFE -放射学SRIF”)或已知的基础疾病(如“CPFE-fHP”或“CPFE-RA”)。这将有助于经过一个共同的术语在研讨之间中止比较，并强调可归入CPFE之下的研讨的异质性。 CPFE最常见的定义是存在肺纤维化和以上叶为主的肺气肿。在许多研讨中，肺气肿以上叶为主的请求最大限度地减少了蜂窝状结构的存在带来的潜在混杂，蜂窝状结构通常以下叶为主，很难与距离旁肺气肿分辨开来。但是，该委员会提出，在CPFE中，肺气肿可能存在于肺的其他区域，可能夹杂着纤维化，或可能被直径为>2.5 cm的厚壁大囊肿所取代(“CPFE，厚壁大囊肿变体”)。 一些研讨请求肺气肿的细致水平，超越15%这个阈值预测患者有不同的结果[29]，10%是更常用的阈值[24,32,124,148]。出于研讨目的，委员会倡议依据肺气肿水平≥肺总容积的5%来定义CPFE(表11、图9和在线弥补)。关于管理CPFE患者的临床医生，委员会倡议依据肺气肿水平≥肺总容积的15%和/或与肺气肿、纤维化或病因无关的DLCO或毛细血管前PH值不成比例降落的病例对CPFE临床综合征中止分类。委员会招认需求进一步的研讨来完善CPFE临床综合征的规范。例如，旨在评价CPFE临床综合征患者的临床或功用预后的研讨应该评价肺纤维化和肺气肿的细致水平，以确保每个组成部分的临床相关性。固然与单独的ILD和COPD相比存在生理差别，但肺功用，特别是FEV1/FVC不够敏理性或特异性，缺乏以用于定义CPFE[29]；需求更多的研讨来评价Kco或FVC/DlCO的潜在价值。 委员会并不倡议HRCT显现最小水平的纤维化；但是，他们招认定义CPFE需求fILD(而不是ILA)。但是，该委员会倡议，在未来的研讨中，应该运用视觉评价来评价纤维化水平和肺气肿水平，并应剖析研讨终点与肺气肿水平阈值以上和以下的关联，以及它们与fILD方式的关联。委员会还强调，普通不应限制肺气肿的缘由(如吸烟、大麻、生物质燃料裸露)或fILD(吸烟、CTD、特发性等)，除非研讨的重点是特定病因的肺气肿。未来的研讨需求肯定CPFE研讨定义的重复性和相关性，以及CPFE临床综合征分类规范的临床适用性，未来可能会依据尚未肯定的结果的生理学或影像预测要素中止改进。 CPFE是一种综合征吗？ 背景和假说 更分明天文解CPFE能否具有临床相关性(临床功效) ，或者它能否具有生物学共同性(致病功效)，将有助于目前对CPFE的管理和未来的研讨。在早期的描画中[12,17,19]，CPFE被以为是IPF和肺气肿的巧合共存，与吸烟有共同的联络。2005年，对一系列61名患者的CPFE功用特征的描画[1]，以及对PH高患病率的察看，为“CPFE作为IPF和肺气肿之外的独立临床实体的个体化提供了支持”[1]。作者以为“CPFE不只是IPF的一种不同的表型，而且由于病症和临床表示的关联，每一种病症呈现的概率都因另一种病症的存在而增加，因而应该被称为综合征”[2]。但是，关于CPFE是一种综合征还是不同的实体，目前还没有达成共识。 委员会审议了CPFE的以下选择：1)两种没有临床相关影响或严重致病意义的疾病共存(两种重合疾病)；2)两种具有临床相关影响和/或严重病理意义的疾病并存(一种综合征)；3) 不同于IPF和肺气肿(一种截然不同的疾病)的单终身物共同实体。 综合症的定义 在一篇开创性的文章中，Scadding[6]将临床综合征描画为可定义疾病的四类主要特征之一：“具有可辨认的相似病症和体征方式的患者被以为患有相同的疾病。这种可辨认的方式被称为综合症”[6]。因而，综合症包含一种疾病或紊乱，触及一组特定的体征和/或病症。但是，综合征的当代定义需求更多的来源，而不是仅仅认识到一种关联，无论是在临床表示之间还是在潜在的致病过程。倡议的综合征通常提供临床功效价值(例如，作为诊断、预后评价或管理的辅助)和/或致病功效(例如，存在该综合征特有的潜在病理机制，为新疗法的开发提供了途径)。2005年，Cottin和他的同事提出CPFE是一个独立的实体，以为“由于病症和临床表示的关联，每一种病症呈现的可能性都因另一种病症的存在而增加，因而它应该被称为综合征”[2]。 表12总结了支持和反对CPFE是一种综合征的主要论点。委员会基于以下论点同意综合征一词。 表12. 支持和反对肺纤维化兼并肺气肿为一种综合征的主要论点
致病功效 肺纤维化和肺气肿有多种共同的途径；但是，尚未发现CPFE特有的主要致病途径。支持CPFE作为一种综合征的一个论点是肺纤维化和肺气肿的汇集性(例如，在一些fILDs中，HRCT上肺气肿的存在比预期的更普遍；参见发病机制一节)。综上所述，这些察看结果表明，至少在一些患者中，CPFE可能是由于共同的致病通路构成的。 但是，假如CPFE代表一种生物学上共同的综合征，它能否适用于一切CPFE患者是值得狐疑的。固然存在肺气肿和肺纤维化的汇集现象，但在一些患者中，这两种疾病将不可避免地共存，作为与吸烟相关的巧合过程。定义具有共同病理途径的患者组，假如存在，可能需求对组织病理学和HRCT特征中止认真的形态学评价。厚壁囊性病变(伴有肺气肿破坏和周围致密壁纤维化)可能代表CPFE的一种共同的影像学方式，由于在70%的CPFE患者的尸检研讨中存在这种组织学特征，但在孤立的肺纤维化或孤立的肺气肿患者中从未呈现过[141]。SRIF或AEF的方式也可能代表一种共同的CPFE组织病理学方式[4,182]。因而，在定义CPFE的形态学亚型和辨认特征病理途径方面仍有大量工作要做。 临床功效 目前，CPFE作为一种综合征的接受水平主要取决于其临床功效。最有力的论据是，监测CPFE患者的疾病停顿不能基于肺气肿：通常被视为IPF主要监测指标的连续FVC趋向在CPFE-IPF中老部性较低，其预后意义低于其他无肺气肿的IPF患者。肺癌和肺动脉高压的高患病率进一步支持将CPFE指定为一种综合征，特别是从治疗结果的角度[282]。 另一种处置CPFE综合征能否是一种共同状况的措施是证明其临床结果不同于单独的IPF。但是，CPFE在诊断和量化方面的应战障碍了预后评价。如前所述，比较CPFE患者和单纯纤维化患者之间的结果的艰难来自于CPFE的异质性，包含肺气肿和fILD成分，以及在研讨结果时需求量化这两个成分以调整疾病的严重水平。但是，普通来说，额外的肺气肿提示临床医生，PH发作的可能性比一定水平的fILD可能预期的更大[30,58,192]。此外，CPFE患者发作肺癌的风险高于单纯IPF患者[195,199]。 CPFE是一种独立综合征 综上所述，CPFE应被以为是一种基于不同的临床特征和病理要素的综合征，以促进进一步的潜在关键的发病机制研讨。在一定比例的病例中，它能否可能对应于单一的生物共同实体，值得进一步研讨。 管理 普通的措施 缺乏对照数据，也没有临床理论指南来指导CPFE患者的治疗决策[283]。固然一些人主张基于可治疗的特征措施(例如，肯定疾病表型和可能的内型对单个患者的管理很重要)中止管理[284,285]，但没有高质量的数据表明在CPFE背景下对肺气肿或PH的治疗能够改善这些患者的健康结果。因而，表13中总结的CPFE的管理通常是从单独COPD中运用的措施和IPF实验的数据中推断出来的[283,286]，在IPF实验中，CPFE患者亚组曾经被索过。 表13. 肺纤维化和肺气肿兼并患者的当前理论管理要点
一切吸烟的患者都应戒烟，并避免其他潜在的吸入性裸露。在静息性低氧血症的状况下吸氧治疗，假如只对运动和夜间发作的低氧血症吸氧，也可能有益处，即便是在那些静息时血氧正常的患者[287]。大多数CPFE患者接受定期锻炼和肺部康复治疗[193]。固然没有研讨评价CPFE中的肺康复，但肺康复和定期锻炼是肺气肿患者治疗的基石，并越来越多地应用于fILD患者。由于大多数fILD和COPD的急性加重被以为是由呼吸道感染(或细菌)引发的，除非有忌讳证，否则也会按规范距离提供流感、肺炎球菌和冠状病(新冠肺炎)疫苗接种[286, 288]。由于CPFE的自然病程停顿[289]，特别是并发PH时[290]，应在疾病病程早期转诊思索肺移植。 肺纤维化的治疗 关于药物治疗的决议是依据fILD的潜在诊断来指导的[288]。CPFE背景下肺纤维化的管理是由尼达尼布和吡非尼酮的里程碑式临床实验提供的信息[291-296]。12个月时，两种抗纤维化药物都能减缓轻度至中度IPF和其他中止性肺纤维化亚型的停顿约50%。固然有明显肺气肿(大于HRCT上的纤维化体积)和有明显气流阻塞的患者通常被扫除在这些研讨之外，但在CAPACITY 1研讨中，部分患者存在肺气肿可能招致了安慰剂组FVC的迟缓降落[291]。一项对IPF 的尼达尼布INPULSIS实验的亚组剖析发现，关于轻度至中度肺气肿的存在，治疗效果的大小没有差别[297]。重要的是，在INBUILD实验中，关于固然中止了治疗但仍有停顿的纤维化性间质性肺疾病患者（IPF除外）[294]，尼达尼布在不同ILD类别中的治疗效果是分歧的[298]。因而，抗纤维化药物可能有利于IPF兼并CPFE的患者，以及其他方式的固然中止了治疗但仍在停顿的肺纤维化兼并CPFE患者。关于非IPF的fILD兼并肺气肿的患者，包含fHP和CTD-ILD，糖皮质激素和/或免疫抑止治疗可能是有益的[288]。但是，思索到CPFE共同的生理特性，有必要在未来的实验中特地研讨它。细致来说，如前所述，保存的FVC[24]和较慢的FVC停顿速度[29]表明，作为IPF实验的传统终点的FVC，作为CPFE的主要终点可能存在严重缺陷。 肺气肿的治疗 鉴于缺乏针对CPFE治疗的对照数据，倡议对每个患者的个体表型中止辨认[35]。吸入性支气管扩张剂可能对有明显气流限制的CPFE患者(即COPD)有益处[299]，一项无对照队列研讨表明，分离运用吸入性皮质类固醇和长效支气管扩张剂可能改善FEV1[287,299]。CPFE患者吸入性支气管扩张剂加或不加糖皮质激素需求进一步研讨，由于其肺量测定值保存相对完好[24]。 手术或支气管镜肺减容治疗去除肺气肿组织，使相对正常的组织扩张；但是，由于DLCO常常会严重降低[300]，大多数CPFE患者将被扫除在这种手术之外。运用支气管内瓣膜的支气管镜入路通常更保险，但没有与手术中止直接比较[301]。但是，目前尚不肯定的是，去除肺气肿组织能否会招致CPFE患者的肺力学改善或恶化。 肺动脉高压的治疗 在CPFE存在的状况下，PH的管理是基于管理潜在的呼吸障碍，用弥补氧治疗低氧血症，并确保肺移植转诊的最佳时间[115]。对照数据不支持运用口服PH特异性治疗[192,302]，包含内皮素受体拮抗剂(波生坦，安贝生坦)，磷酸二酯酶-5抑止剂(西地那非，他达拉非)，或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂[303]，固然无对照察看研讨显现PH治疗可能有益处[304,305]，在IPF中运用西地那非的实验中呈现了令人鼓舞的次要终点趋向[295,306,307]。应该特别当心，由于运用安贝生坦和利奥西呱治疗可能对患有fILD的患者有害[308,309]，特别是患有CPFE的患者[310]。最近，在右心导管检查证明的ILD和3组毛细血管前PH值患者中，与安慰剂相比，曲前列环素雾化治疗改善了6分钟步行距离，降低了NT-proBNP浓度，改善了FVC，并降低了临床恶化的风险[282,311]；但是，由于多重应战，临床实施依旧有限。到目前为止，回想性数据还没有证明PH治疗对CPFE患者的生存有任何益处，需求进一步的研讨来特地评价这些治疗，特别是那些保存肺量测定和PH比例过高的患者。 肺癌的治疗 处置肺癌的总体措施与其他人群相似，在可能的状况下优先中止手术切除(如I期和II期非小细胞肺癌)，在其他状况下思索多种额外选择(如化疗、靶向药物、放疗)，以及合适许多患者的姑息治疗(312例)。不幸的是，相对较多的CPFE患者分歧适各种方式的治疗，而且接受治疗的患者的并发症发作率通常较高，损伤可能是由肺气肿和潜在的fILD的严重水平综合决议的。例如，由于CPFE直接招致的治疗局限性[116]，17%的CPFE和肺癌患者无法实施规范的癌症治疗。 与没有CPFE的肺癌相比，CPFE是术后发病率和率的风险要素[40,45,198,204]，具有较高的急性肺损伤[201]、急性加重[43,197,205]和肿瘤复发率[202]。在CPFE患者中，治疗相关的ILD急性加重风险特别值得关注，在手术切除、放疗和多种方式的化疗后，急性加重率增加。保存肺的切除选择、改进麻醉思索、靶向药物治疗和平面定向消融放疗都可能在一定水平上降低这种风险[312]，固然目前指导风险估量的直接数据有限。更多的研讨将继续测试这些治疗计划在fILD患者中的保险性和有效性，这些结果可能会推行到CPFE患者。 临床实验瞻望 终点的选择 CPFE的临床实验数量有限，部分缘由是其复杂的病理生理学和缺乏规范化的定义。肺气肿(CPFE)对COPD和ILD常用预后的潜在影响，这些变量随时间的变更是不肯定的，在思索如何将这些患者归入临床实验和研讨时存在艰难。特别是，在CPFE中，固然疾病停顿和率很高，但FVC作为终点的运用遭到其相对稳定性的限制[29]。DlCO的运用遭到疾病普通功用严重水平(即下限效应)、丈量措施的可变性及其多种决议要素的限制[313]。CPI没有作为端点中止考证。率被以为不能作为主要终点[314]。能够思索综合终点(例如，、呼吸系统住院或绝对的FVC降落)。但是，复合端点通常是由它们最不严重的组成驱动的[315]，并且只与它们的意义相同。HRCT剖析纤维化运用可视化措施或未来的定量计算机工具，能够精确分辨肺气肿和/或血液生物标记物，假如考证为终点，可能特别有用。 一项回想性研讨表明，FEV1的变更(FEV1在12个月内降落>10%)是至少中度CPFE患者风险增加的最佳生理预测因子[138]。固然还需求进一步的研讨，但这些有限的数据可能在未来临床实验的设计和执行过程中具有重要的意义。 IPF实验中的CPFE患者 FVC是IPF治疗实验中首选的主要终点[316]，但其连续变更与并发肺气肿相混杂，这一察看结果对未来IPF实验设计具有重要意义[29]。在未来的IPF实验中，并发肺气肿对功用有显著影响的患者可能被扫除在外。吡非尼酮的CAPACITY和ASCEND实验采用的措施是分别依据FEV1/FVC比值<0.7或<0.8扫除阻塞性肺疾病患者[291,293]。因而，吡非尼酮对IPF和气流阻塞患者的影响尚不分明。但是，在IPF的设定下，生理变量在扫除肺气肿患者时是不敏感的[29]，而HRCT上肺气肿水对等影像学规范可能更适合。 在尼达尼布的INPULSIS实验中，FEV1/FVC比值<0.7的患者也被扫除在外[292]。事后剖析发现39.6%的患者有肺气肿(基线评分为是或否)，38.8%的FEV1/FVC比值为>0.7和0.8[297]。当比较不同的FEV1/FVC阈值(0.7 < FEV1/FVC < 0.8或FEV1/FVC > 0.8时[297]，尼达尼布相比安慰剂的治疗效果在有无肺气肿患者之间相似。需求进一步的研讨来更好天文解CPFE的存在和严重水平的影响，以及吡非尼酮或尼达尼布治疗的效果。 CPFE与非专科医生的相关性 固然大多数非ILD的肺部专家和全科医生对COPD有一定的了解，但许多人对CPFE的诊断和治疗并不熟习。 在临床诊断为COPD的患者中，在轻度到中度气流阻塞的状况下，DLCO严重降低，这表明额外的检查可能有用，特别是胸部HRCT。固然肺气肿自身可能表示为DLCO不成比例的减少，但CPFE被思索，特别是思索到HRCT成像中ILA的高患病率(在约8%的60岁以下的吸烟者中)，以及它们与限制性肺功用障碍的相关性，这些限制性肺功用障碍可掩盖肺活量测定中气流阻塞的特征[127]。固然HRCT成像目前还不是COPD患者的规范措施，但最近有人提出将其用于COPD的诊断[317]，越来越多的患者接受影像学检查，或用于肺癌筛查，或作为高级治疗(如支气管内瓣膜置放)的附加诊断检查。在这种状况下，HRCT结果可能是纤维化也存在的第一个临床线索。在COPD队列研讨中，存在ILAs的患者的临床结果比无ILAs患者更差，包含运动才干降低[318]和全因率增加[319]。 确诊CPFE后，如本文所述，可能需求额外的病史和诊断性检查，与单独ILD患者的检查相似[144,283]。与ILD专家会诊或转诊可能有助于肯定患者能否合适中止ILD特异性治疗，固然还需求进一步的研讨来更好天文解这一患者群体的最佳治疗措施。普通来说，肺气肿的存在与更糟糕的结果和更大的肺动脉高压可能性相关，而关于给定水平的ILD来说，这一可能性更大。未来还需求中止研讨，以评价这一人群患肺癌的风险。固然与普通人群相比，IPF和COPD都增加了肺癌的风险，但CPFE(或ILAs和肺气肿)患者的肺癌风险可能高于肺气肿或单独IPF[148, 195, 199]。这类患者的预后也普遍较差[199]。 研讨的重点 CPFE工作组委员会肯定了我们需求处置的几个学问空白，包含：1)了解CPFE的发病机制；2)了解CPFE的病理学、疾病行为和自然史；3)改进早期诊断的措施；4)评价潜在的治疗机遇。表14列出了肯定一些被以为对研讨重要的主题的问题和陈说。 表14. 肺纤维化兼并肺气肿的研讨重点
结论 CPFE的特征是：胸部HRCT和组织病理学具有多种多样的表示和方式。肺纤维化和肺气肿的种类(无论哪种类型的肺纤维化)、相关的共病和并发症(特别是PH和肺癌)的发作率、疾病停顿监测，以及这两个组成部分共同的发病机制通路，提示CPFE应被视为一种综合征。固然有大量的案例和研讨，许多重要的问题仍未得到解答。该ATS/ERS/JRS/ALAT研讨共识提供了研讨定义和分类规范，并肯定了主要的研讨重点，将更好天文解该综合征，了解其发病机制，并指导对CPFE的管理。 （参考文献：略） 原文
Syndrome of Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Research Statement Cottin V, Selman M, Inoue Y, et al. Syndrome of Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Research Statement.Am J Respir Crit Care Med. 2022; 206(4): e7-e41. 译者简介
邓赣修 同济大学博士在读。
李强 教授、主任医师、博士生导师。上海同济大学隶属东方医院呼吸与危重症医学中心主任，肺部肿瘤临床诊疗中心主任，大内科及内科教研室主任。世界支气管病及介入肺脏学会理事；亚太地域介入呼吸病联盟常务理事；中国介入呼吸病学创新产业联盟主席；中国医师协会呼吸分会介入呼吸病学工作委员会主任委员；中华医学会呼吸病分会介入组副组长；上海市医学会呼吸病分会主任委员。掌管：国度重点研发计划 1 项；国度自然基金面上目 2 项；国度卫计委严重行业专项 1 项；上海市科委课题 1 项。发表论文 180 余篇，其中 SCI 收 录 50 篇；主编出版专著 6 部；获国度专利 14 项。
朱晓萍 荷兰Nijmegen大学医学博士，上海同济大学隶属东方医院呼吸与危重症医学科本部院区主任，主任医师，博士生导师。现任上海市医学会呼吸分会间质病学组副组长；中国防痨协会多学科诊疗分会副主任委员；Thorax 中文版肺间质病编委；上海市医师协会呼吸分会委员。掌管国度自然基金面上项目2项，科技部严重新药创制项目子课题1项；获上海市浦东新区科技进步二等奖、浦东新区优秀学科带头人、上海市医师协会优秀呼吸医师等荣誉。
邓常文 北京大学医学博士、主治医师、同济大学讲师、大内科教秘。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组青年委员，中国抗癌协会会员。2021年东方医院“东方人物”。临床擅长：间质性肺病、肺部肿瘤规范诊治及免疫治疗、慢性气道疾病。研讨方向：干细胞与肺癌免疫治疗。掌管国度自然基金1项，掌管/参与国度及北京市自然基金、北京科委专项等5项基金，发表论文10余篇。
董雪 博士、主治医师。擅长：肺癌的早期诊断及综合治疗，重症肺癌的综合治疗，肺部洋溢性疾病的综合诊疗，参与多项药物临床实验及课题。
胥武剑 博士、副主任医师、东部战区总医院博士后。中国人体健康科技促进会呼吸介入专业委员会常委、中国防痨协会MDT专业分会委员。临床擅长：肺癌的规范化诊疗，肺部肿瘤的介入诊疗，间质性肺病、危重肺部感染的诊断和治疗，近年来先后获国度自然科学基金、上海市科委、中国博士后、江苏省博士后等各项基金6项，发表SCI论文10余篇，获国度专利11项。
唐荣娟 上海市东方医院呼吸内镜中心组长；华东地域介入呼吸病协作组护理委员会委员；中国医师协会呼吸内镜质控委员会委员。
上海同济大学隶属东方医院呼吸与危重症医学科合影 * 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考 本文完 责编：Jerry |
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