文章来源 Arch Pathol Lab Med. 2016;140:230–240; 翻译：首都医科大学北京世纪坛医院呼吸危重科孙越（副主任医师） 背景：肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)是一种稀有的组织细胞疾病，简直仅影响吸烟者的肺部。PLCH的特征是细支气管中心结节伴或不伴有上、中肺散布的囊肿，肋膈角无受累。诊断具有应战性，常常需求经支气管活检或外科肺活检。肺动脉高压是PLCH的一种相对常见，但有时很严重的并发症。PLCH的发病机制仍存在争议。近年来，在部分PLCH患者中发现有BRAF V600E突变和BRAF表白，提示至少有一部分PLCH有克隆性增殖。固然戒烟是PLCH的一线治疗措施，但有些患者可能需求额外治疗并最终中止肺移植。思索到部分患者PLCH病变细胞表白BRAF，鉴于PLCH的凋亡细胞在某些患者中表白BRAF，丝裂原活化蛋白激酶通路靶向治疗可能对耐药患者有用。 目的：引见近年来公认的PLCH的临床和病理方面的内容，包含PLCH中的肺动脉高压、发病机制、治疗，以及PLCH的基本诊断措施。 资料来源：作者自己的研讨，以及文献数据库(PubMed)和Up ToDate的检索。 结论：固然最近取得了停顿，但仍需求更多的研讨来阐明PLCH的生物学特性，以肯定预后要素和恰当的治疗计划，特别是难治性PLCH的病例。 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种稀有的疾病，其特征是由异质细胞群组成的结节，包含表示出Langerhans细胞表型的细胞和混合的急、慢性炎症细胞。朗格汉斯细胞组织细胞增生症可累及简直任何组织，并可能招致显著的发病率和死亡率。Langerhans细胞是树突状细胞的一种亚型，在皮肤和粘膜中起抗原提呈细胞的作用。这些细胞表白S100蛋白、CD1a和Langerin(朗格汉斯细胞产生的特异性凝集素，CD207)，并且胞质内含有Birbeck颗粒。他们是以Paul Langerhans(1847-1888)的名字命名的，他是一位德国病理学家、生理学家和生物学家，他在皮肤中发现了这些细胞，并曾假定它们可能是神经末梢。 肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)是LCH对肺的累及。通常，PLCH仅限于肺，但在某些状况下，肺作为系统性LCH的一部分而受累。肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症是一种肺间质性疾病(ILD)，被以为不同于系统性LCH(表1)。PLCH简直仅发作在吸烟者或既往吸烟者身上，通常仅见于成人[1]。而系统性LCH没有任何已知的环境或职业风险要素，最常见于年幼儿童。 我们将回想PLCH的临床、放射学和组织病理学特征，以及活检在诊断该病中的价值。此外，我们还将在PLCH的背景下讨论肺动脉高压问题。本文还将引见PLCH发病机制研讨的最新停顿。
临床表示
PLCH患者的临床表示是多变的(表2)。PLCH患者通常是年轻的成年吸烟者(表1)[1-3]。事实上，超越90%的PLCH患者是吸烟者或既往吸烟者。胸痛通常是胸膜性疼痛，是由于肋骨受LCH累或气胸所致。咯血十分稀有，如呈现应当思索其它诊断。在诊断前，通常疾病的持续时间不到一年。固然LCH结节中含有数量不等的嗜酸性粒细胞，但外周血嗜酸性粒细胞计数正常。 对大多数PLCH患者，肺功用检查显现一氧化碳弥散量(DLCO)降低，平均或中位DLCO为估量值的59%~66%。在一个78例患者的研讨中，中位DLCO为估量值的66%(范围为26%-111%)[2]。在该研讨中，81例患者中，肺功用正常11例(13.6%)，限制性通气功用障碍37例(45.7%)，阻塞性通气功用障碍22例(27.2%)，混合性通气功用障碍4例(4.9%)，单纯DLCO降落7例(8.6%)。普通来说，在疾病早期，限制性通气功用障碍更常见，而在疾病晚期则以阻塞性特征为主。有报道肺总量通常坚持平均或中位肺总量占估量值的89%至92%。PLCH伴限制性通气功用患者年龄较大，并有较长的病程。 PLCH患者经常有运动受限。在一项对23例患者的研讨中，运动才干严重降落，仅为估量运动负荷的54%±4%。只需3例患者抵达了至少80%的运动负荷[4]。本研讨还提示了大部分最大运动氧耗和运动负荷多变性可由异常的生理死腔与潮气量比值(VDS/VT)和DLCO来解释，提示肺血管功用障碍可能是限制PLCH患者运动才干的主要要素。低氧血症可能是某些患者运动耐受性受限的缘由之一。 PLCH可并发重复自发性气胸(15%-25%)和肺动脉高压(见下文)[5]。肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、类癌、纵隔神经节细胞瘤等继发性恶性肿瘤和非恶性肿瘤也有增加[6-8]。香烟烟雾的致癌作用可能起一定作用，其他假说包含造血干细胞缺陷和/或化疗所致毒性。 PLCH的真正发作率和患病率尚不分明。在502例洋溢性ILD的开放性肺活检中，17例(3.4%)诊断为PLCH[9]。此外，在丹佛专业研讨中心的ILD数据库中，PLCH占ILD病例不到2%[10]。固然PLCH简直总是一种分发性疾病，但也有少数家族病例被讲演。例如，一个11岁的女孩在肋骨上呈现LCH，而她的母亲，一个41岁的重度吸烟者，在她女儿发病8年后被诊断出患有PLCH[11]。
影像学表示
PLCH的影像学表示以上中肺细支气管中心性病变为特征，肺底部不受累。在疾病早期，HRCT通常显现1至10mm的细支气管中心结节，周围可伴有磨玻璃影(图1，A)。结节具星状或不规则边沿，有时可大于10mm，外形怪异。它们也可能有含糊的透明中心或空泛。 在晚期疾病中，囊肿和瘢痕旁肺气肿（瘢痕左近的气肿区）占优势（图1，B）。晚期疾病的HRCT其他表示包含：中上肺网状影和结节影、上肺囊肿或蜂窝状影以及肋膈角不受累。纤维囊性变可见于终末期PLCH。依据疾病散布状况对囊性肺病的临床和影像学鉴别诊断见表3。 总的来说，HRCT对疑似PLCH的患者来说是一个特别有用的诊断工具。青年吸烟者多发囊肿和结节，以中上肺为主，间质增厚为特征，可作为PLCH的诊断指标。 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDGPET)可能显现PLCH患者摄取增加。在一项对11例PLCH患者的研讨中，5例PET阳性[13]。假如患者有以结节性炎症性肺病为主的早期病变（＞100 个结节），则正电子发射断层扫描结果更有可能为阳性。相反，一切PET检查阴性的患者均以囊性肺病为主，结节较少（＜25个）。
图1.肺郎格罕细胞组织细胞增生症(PLCH)的CT表示。A,一名36岁西班牙男子，18岁，吸烟史18年，因新发作癫痫入院。检查过程中，中止了胸部CT扫描，显现双肺上叶无数结节。多数结节为空泛状（箭头）。B,一位46岁的男子，每天吸1/2到1包烟，在CT扫描5年前被诊断PLCH，目前正在接受肺移植的评价。具有晚期PLCH的这个患者CT(上叶图像)显现洋溢性双侧上、中肺散布的薄壁不规则囊肿。
活检在诊断中的作用 在恰当的临床环境下，HRCT扫描的典型表示常常足以肯定PLCH的诊断。例如，在一个30岁的吸烟者中，HRCT显现上肺和中肺的结节性和囊性改动，这使得诊断简直是肯定的，肺活组织检查可能是不用要的。但是，假如影像学和/或临床表示不典型，可能需求组织对PLCH作出明白诊断。 固然外科肺活检被以为是PLCH的诊断工具（图2，A），但在17%至50%的患者中，经支气管活检可发现PLCH的组织病理学表示（图2，B）[14-16]。Baqir等人[16]研讨了支气管镜在38例PLCH患者中的诊断价值。每个病人在支气管镜检查时至少取得6个经支气管活检标本，确诊需求有典型PLCH组织病理学特征同时具有临床以及典型的胸部CT表示。在38例患者中，19例（50%）经支气管活检，17例（45%）经外科肺活检，4例（11%）经肺外部位活检，有3例（8%）同时或者单独经支气管肺泡灌洗有5%或更多的CD1a +细胞最终确诊为PLCH。一切不得不中止外科肺活检明白诊断的患者，之前均中止了经支气管活检但未确诊。总的来说，在相当一部分PLCH患者中，经过支气管镜活检是能够诊断的，这表明外科肺活检可能仅限于支气管镜标本不能诊断的病例。此外，经支气管活检可能也很重要，以扫除临床和放射学模仿PLCH的疾病，如结节病，过敏性肺炎，感染，或淋巴管平滑肌瘤病。经支气管活检诊断PLCH的局限性包含：(1)局灶性和斑片状病变的抽样偏倚和晚期疾病中细胞/活动性结节的缺乏或缺乏；(2)病变的位置通常较远(3) 郎格汉斯细胞破碎，难以辨认“星状瘢痕”；(4)因高度狐疑才干订购恰当的免疫染色剂的请求(5)增加的气胸风险。外科肺活检应以CT检查为指导。倡议从多个叶中止多次活检。 固然研讨证真实正确的临床状况下，至少有5%CD1a+细胞的支气管肺泡灌洗可能是PLCH的诊断措施[14]，但这种措施由于不经常运用而难以在日常工作中应用。不经常运用会招致相关成本和质量保障的问题。 经支气管冷冻肺活检最近变得越来越盛行，特别是关于诊断间质性肺疾病[17]。初步数据表明，这项技术是保险的，并提供了较大的标本，进步了质量，而细胞结构和显微结构似乎得到了保存，使免疫组织化学染色能够牢靠地中止[18-23]。固然目前还没有关于运用冷冻活检的大型研讨报道，但最近的一项研讨中，Fruchter等人经过冷冻肺活检诊断了3例PLCH[24]。
图2 活检标本在肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）诊断中的应用。A,手术肺活检标本显现细支气管中心结节（箭头尖所示）和肺气肿（箭头所示）。结节由Langerhans细胞（CD1a免疫染色标记，未显现）和混合炎性浸润（插图）组成。本手术肺活检标本可明白诊断PLCH。B，经支气管活检标本显现大的结节浸润。高倍镜下，这种浸润由大的不规则细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞（左插图）组成。背景肺显现吸烟相关的变更，包含肺泡内充溢色素（吸烟者）的巨噬细胞（中插图）。langerin染色标记的大的不典型细胞（右插图）。此活检标本可明白诊断PLCH（ 苏木精-伊红，原放大倍数×1.25[A和B]，×600[插图A]，和×400[插图B，左和中间]；原始放大×400[插图B，右]）。 大致发现 在楔形活检的大致检查中，可发现细小结节浸润。结节普通较小，大小范围通常可达15毫米，但有时也可见较大的结节。 移植的肺通常表示为过度收缩，并以上叶散布、囊性改动为主的晚期疾病特征。中叶和下叶上部也可能受累(图3)。有时PLCH的囊性改动很难与晚期肺气肿分辨开来。蜂窝状改动可发作于中上肺，但也可累及下肺叶。可见结节浸润，但晚期疾病可无结节。
图3.晚期肺郎格罕细胞组织细胞增生症(PLCH)。中止双肺移植的PLCH患者的双肺(图1，A所示的计算机断层扫描)，特性是上叶和下叶上部都有薄壁、双侧、不规则的囊肿。右下叶（箭头）有蜂窝状改动 组织病理学特征 组织病理学表示的PLCH概述在表4和图4。朗格汉斯细胞的特征是相对较大，有中等量嗜酸性细胞质和惨白的细胞核(图4，A)。与皱纹纸相比较,有时细胞核有突出的核沟纹。通常有一两个小核仁。在早期PLCH中，细胞炎症显著，其特征是在小气道左近构成涣散的细胞结节，散在肺内(图4，B)。机化性肺炎能够发作在细胞结节的边沿。间质炎症也能够看到，但通常不是主要特征。 细胞结节可招致细支气管壁及临近肺泡结构的破坏(图4，C)。破坏性细支气管炎会招致小气道管腔中止性扩张。最终，小气道被纤维组织、不规则的实质囊性病变和星状瘢痕所包抄，同时伴有细胞减少。这些星状疤痕也被描画为“海星样”或“美杜莎头像样”纤维化。可见星状瘢痕左近肺泡牵拉性气肿。最终，郎格汉斯细胞不能再被辨认，这时疾病仅能依据临床表示和HRCT表示中疤痕的方式和散布的背景而被狐疑(图4，D)。这些病变有时也被称为“烧焦”型PLCH。在晚期疾病中，可能会呈现蜂窝状改动，但这种现象在PLCH中并不常见。 鉴于大多数PLCH患者都是吸烟者，背景肺实质可能呈现与吸烟有关的改动，包含呼吸性细支气管炎、脱屑性间质性肺炎和/或肺气肿(图2，B和4，E)。
图4.肺郎格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)的形态学特征A.朗格汉斯细胞组织细胞增生症结节由郎格汉斯细胞(长黑箭头和插图)和包含嗜酸性粒细胞(短黑箭头)、淋巴细胞(箭头尖)、巨噬细胞和分散的多核巨细胞(*)的混合炎性浸润组成。郎格汉斯细胞体积较大，胞浆嗜酸性，细胞核惨白。细胞核的特征是锐利的核沟纹，开放的染色质，1或2个明显的核仁(插图)。B, 低倍镜显现结节散在整个肺内，呈细支气管中心散布。细胞结节可招致细支气管的破坏。晚期病变可见支气管中心散布的星状瘢痕。与吸烟有关的变更常见于PLCH患者的背景肺实质。有呼吸性毛细支气管炎特征(E，箭头，插图)的肺内见郎格汉斯细胞结节(E，箭头尖)， (苏木精-伊红染色，原始放大倍数×400[A]，×600[插图A]，×12.5[B和D]，×100[C]，×40[E]和×200[插图E]) 免疫组织化学研讨 固然PLCH中细胞结节的形态可能是经典的，但免疫组化证明对诊断很有辅佐，特别是关于小的经支气管活检标本。S100蛋白曾经是免疫组织化学染色的首选(图5，A)直到有更多的特异性免疫染色如CD1a和langerin(CD 207)(图5，B和C)呈现。langerin似乎完整由郎格汉斯细胞表白，由于它与Birbeck颗粒的构成有关[25]。 而S100蛋白为细胞核和细胞质染色，CD1a染色为细胞膜，langerin呈膜性颗粒和细胞质颗粒状或高尔基体染色方式[26]。Sholl等人表明[26]，一切经组织学和免疫组化证明为PLCH的病例，均有S100蛋白和CD1a蛋白,并表白langerin。这些病例在病变组织每高倍视野平均大于100细胞中，有超越30个langerin阳性细胞和CD1a细胞/HPF表白。langerin在一切病例的病变组织中均有强表白。在其它ILDS中，只需寻常性间质性肺炎患者上皮和间质中的langerin阳性，郎格汉斯细胞数量(平均每HPF 14个细胞)高于正常肺(平均每HPF 6细胞)。此外，langerin和CD1a的表白方式相似。研讨证明，langerin和CD1a可作为鉴别PLCH与其他间质和炎症过程的特异性诊断指标。在其他疾病中，由于S100蛋白阳性细胞相对较多，S100蛋白的特异性较低。包含寻常性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、结节病、分枝杆菌和真菌感染(平均每个HPF 14~21细胞)。此外，S100蛋白可在多种细胞类型中表白，包含神经、肌上皮和滤泡间树突状细胞。与langerin相比，CD1a对PLCH损伤细胞染色的敏理性为94%~100%[26,27]。 固然Birbeck颗粒是Langerhans细胞和PLCH病变细胞的标记，但由于典型的形态学特征和敏感、特异的免疫染色的有效性，使得细胞超微结构的剖析不需求用于诊断PLCH。
图5 郎格汉斯细胞的免疫表型。S100蛋白标记的郎格汉斯细胞(核和细胞质染色[A])、CD1a(膜染色[B])和langerin(CD207)(膜、颗粒状胞浆和高尔基体染色[C])(原放大倍数×400[A到C]) 鉴别诊断 PLCH的鉴别诊断包含组织细胞/巨红细胞病变和嗜酸性粒细胞丰厚的疾病。组织细胞/巨红细胞病变包含呼吸性细支气管炎和脱屑性间质性肺炎、Erdheim-Chester 病(ECD)和过敏性肺炎。嗜酸性肺炎是嗜酸性粒细胞丰厚的病变，也能够思索作为鉴别诊断的疾病。固然在间质和细支气管粘膜中可见不同数量散在的郎格汉斯细胞，但一切这些疾病都缺乏大量的郎格汉斯细胞簇和结节。此外，PLCH以外的肺疾病中的组织细胞不会对langerin和CD1a染色，但是，它们可能会表白S 100蛋白。ECD的特性是组织细胞浸润成簇和结节，这些组织细胞的特性是胞质泡沫化，缺乏典型的朗格汉斯细胞的核沟。与PLCH相似，ECD的病变组织细胞可位于支气管周围，但总体上，ECD组织细胞呈淋巴管散布，也可见于小叶距离和血管周围。 肺郎格汉斯细胞组织细胞增加症的肺动脉高压 肺动脉高压(PHT) 在PLCH患者是一种常见疾病，并且能够很严重。事实上，据报道，有17%至92%的PLCH患者患有PHT[3,28,29]。在一项对17例伴有呼吸艰难的PLCH患者的研讨中，15例患者静息状态下，超声心动图显现肺动脉收缩压（PASP）大于35mmHg[28]。13例(15例中)无其他已知病因的PHT患者中，PASP中位数为67毫米汞柱（范围为41.2–90.6毫米汞柱），9例PASP大于50毫米汞柱。7例PASP大于65mmHg的患者右心室增大，收缩功用受损。在一项对36例因PLCH接受肺或心肺移植及右心导管检查患者的研讨中，92%的患者平均肺动脉压(MPAP)大于25 mmHg，72.5%的患者平均肺动脉压(MPAP)至少为35毫米汞柱[29]。 PLCH的血管病变可累及肺动脉(图6，A至D)和静脉。在12例PLCH伴有重度PHT(mPAP，59 mm Hg)患者的研讨中，血管改动包含轻到重度内膜纤维化和肺动脉中层肥大，轻到重度内膜纤维化，中到重度肺静脉肌化[30]。7例活检中发现静脉闭塞。1/3的患者呈现伴有小静脉闭塞的静脉闭塞样疾病、含铁血黄素冷静和毛细血管扩张。在大约一半的患者中，血管改动发作在未被实质病变影响的区域。在2个连续有效的肺标本（在PHT的临床发作之前和之后采集）中，肺血管病变恶化，但实质和细支气管病变坚持不变。这些结果提示PLCH患者的肺动脉高压可能是一种原发性肺血管病变，肺血管受累独立于小气道和肺实质损伤。 PLCH患者的肺动脉高压似乎与死亡率增加有关。在13例PLCH伴有PHT患者中，有8例在中位数81.4个月后存活，5例在中位数7.6个月后死于基础肺疾病[28]。世界卫生组织的功用分级是独一与死亡显著相关的变量[31]。 在PLCH中没有可预测PHT发作和严重水平的标记物。除用力肺活量与PASP呈负相关外，PLCH中其他肺功用参数均未发现与PASP有相关性[28]。这些发现提示严重的PHT并不局限于因PLCH招致的终末期肺病患者，晚期肺实质破坏关于PHT的展开并不是必要的。 晚期PLCH患者运动才干降落似乎与肺功用降落无关，但可能与肺血管功用障碍有关。晚期PLCH伴重度PHT患者与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者（mPAP,36mm Hg）或特发性肺纤维化患者（mPAP,33mm Hg）中止比较，与COPD或特发性肺纤维化患者相比，PLCH患者PHT的水平与肺功用无关[30]。 PLCH中PHT的发病机制尚不分明，可能是多要素的。因而，与PLCH相关的PHT属于目前PHT分类的第5组(PHT具有不明白的多要素机制)[32]。PLCH肺动脉高压被以为是一种特殊的肺血管病变而不是继发性病变，由于在8%到70%的患者中，在突出的PLCH结节内的中、小肺动脉壁被炎症细胞浸润(图6，E)。此外，已知PLCH结节释放的细胞因子和生长因子参与PHT的发病机制，如白细胞介素(IL)-1、IL-6、转化生长因子β(TGF-b)、血小板衍生生长因子(TGF-β)等，这些细胞因子和生长因子可能招致肺血管的洋溢性重塑，并能解释血管改动不只出往常PLCH结节左近，还可发作于远离结节性病变的部位[34,35]。 PLCH肺功用与血活动力学变更无相关性，不支持PLCH患者呼吸力学或低氧血症招致PHT[30]。最后，香烟烟雾是已知的肺血管重塑的诱因，也可能在PLCH的血管改动中起作用[36]。 鉴于PHT在PLCH中的发病率相对较高，倡议至少经过超声检查来选择受影响的患者，以了解PHT的可能性，即便患者没有病症[28]。假如估量的右心室收缩压超越40毫米汞柱，或有证据显现右心室功用降落，则可思索右心导管检查。
图6 肺郎格汉斯细胞组织细胞增生的血管改动。A、苏木精-伊红染色切片显现肺动脉内膜纤维化和中层肥大，管腔变窄。B,随后的Verhoeff–Van Gieson染色证明肺动脉肌内膜增厚。可见在病变结节内(C)或远离病变结节(D)的肺动脉改动。C，郎格汉斯细胞结节内的肺动脉（箭头所指，同时留意动脉旁的细支气管）显现由于内膜纤维化简直完整闭塞。中层肥大也很明显。D，远离郎格汉斯细胞结节的肺动脉也表示为内膜纤维化和中层肥大(插图)。E， 郎格汉斯细胞结节的炎性浸润可扩展到肺动脉壁（苏木精-伊红，原始放大×100 [A, C, 和D] and ×200 [E]; Verhoff–Van Gieson, 原始放大×100 [B] 和×400 [插图 C and D]) 治疗 PLCH最重要的“治疗”是戒烟。但是，在一些患者中，固然戒烟，疾病仍在展开；而在另一些状况下，即便患者继续吸烟，疾病依旧是稳定的。目前尚无预测PLCH行为的生物预后指标或标记物。 糖皮质激素、环磷酰胺和甲氨蝶呤有时用于肺功用严重或停顿性降落的PLCH患者，但这些药物似乎价值有限。克拉屈滨Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine), 一种对淋巴细胞和单核细胞具有细胞毒作用的药物，已用于LCH，最近也被试用于少数PLCH患者。在最近的系列中，5例PLCH患者固然接受了戒烟和/或糖皮质激素治疗，但因肺部疾病停顿并伴有阻塞性肺功用而接受了克拉屈滨的治疗[37]。4例患者呼吸艰难功用分级改善，4例FEV1均增加。4例胸部HRCT征象改善。1例毛细血管前PHT患者血活动力学改善。这些结果提示在HRCT表示为结节性肺部病变和/或厚壁囊肿、PET扫描洋溢性高代谢性肺部病变及固然戒烟仍停顿性的疾病有较好的治疗效果。 PLCH伴有PHT患者的治疗，包含内皮素受体拮抗剂和/或磷酸二酯酶5抑止剂，或吸入伊洛前列素加或不加第二种治疗药物，均使mPAP和肺血管阻力降低[31]。经治疗后，未发现氧合明显恶化。 停顿期疾病患者可思索中止肺移植。PLCH可在移植肺发作复发。在最近的一项多中心回想性研讨中，39例接受肺或心肺移植中止PLCH的患者中，8例(20.5%)复发，但复发似乎不影响整体预后[29]。 PLCH发病机制的假说 PLCH的发病机制很多不分明且存在争议。郎格汉斯细胞是树突状细胞的一个亚群体。在肺部的支气管树粘膜中能够找到郎格汉斯细胞，它们在粘膜中的作用是防御和监测吸入抗原。在此，它们可能在介导对吸入抗原的耐受性方面发挥重要作用，并可能在避免无害抗原在气道堆积所致的不用要的气道炎症方面发挥重要作用[38]。风险信号，包含感染病原体表白的Toll样受体或损伤或坏死细胞释放的因子，可能招致朗格汉斯细胞的活化。 也有人假定PLCH可能是免疫调理的结果。正如前面提到的，PLCH结节不只含有郎格汉斯细胞，而且还含有多种混合炎症细胞，包含嗜酸性粒细胞、T细胞(特别是FoxP3+ CD4+T调理细胞)[39]、活化的巨噬细胞和破骨细胞样多核巨细胞。此外，病理状态下的郎格汉斯细胞似乎具有较强的淋巴刺激才干，并表白了大量的共刺激分子，包含CD40、CD80和CD86[40,41]。炎性结节中的树突状细胞、郎格汉斯细胞和其他浸润的单核样细胞所产生的基质金属蛋白酶(MMP)可能在气道重塑和细支气管破坏中起重要作用，由于MMP2和MMP9在病变的树突状细胞、朗格汉斯细胞和巨噬细胞中都有强表白[42,43]。 鉴于90%以上的PLCH患者是当前或以前的吸烟者，吸烟与PLCH的发病机制有关，招致了数个假说。例如，已有研讨表明，香烟烟雾能诱导细胞因子的产生，包含TNFa、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、TGFβ和CCL20[44-47]。这些细胞因子在Langerhans细胞和树突状细胞的募集、分化和活化中起作用，此外，香烟烟雾提取物孵育的树突状细胞产生了诸如CXCL8和前列腺素E2（PGE2）等炎症介质[48]。此外，香烟烟雾还抑止脂多糖和CD40L诱导的树突状细胞共刺激分子的表白和细胞因子的分泌[49,50]。此外，吸烟已被证明能刺激蛙皮素样肽的产生，这种肽对单核细胞有趋化作用，对上皮细胞和成纤维细胞有致有丝团结作用，并刺激细胞因子的分泌。骨桥蛋白被察看到在PLCH病变组织中的郎格汉斯细胞中大量表白。骨桥蛋白对郎格汉斯细胞、树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞具有趋化活性。骨桥蛋白在大鼠肺部的过度表白招致相似人类PLCH的病变[52]。烟草糖蛋白存在于烟草中，是一种诱导淋巴细胞分化和产生淋巴因子的免疫刺激剂，它还可改动肺内树突状细胞的周转或促进郎格汉斯细胞和树突状细胞前体的募集。烟草中存在烟草糖蛋白，是一种免疫刺激剂，能诱导淋巴细胞分化和淋巴因子的产生[53]。 吸烟也可能改动肺内树突状细胞的周转，或促进郎格汉斯细胞和树突状细胞前体的募集。在吸烟的其他肺部疾病中，包含慢性阻塞性肺病、某些ILDs和肺癌，也发现了朗格汉斯细胞增加的现象。吸烟还可能经过增加抗凋亡细胞因子Bcl-XL的表白来促进朗格汉斯细胞的存活，Bcl-xL在PLCH患者的活检标本中的过表白曾经被证明[54]。总之，吸烟对树突状细胞的影响和朗格汉斯细胞的激活可能具有免疫调理作用[55]。 但是，只需少数吸烟者会患上PLCH。此外，PLCH的临床表示似乎多种多样，许多患者有良好的预后，无论戒烟与否，也有一部分PLCH患者预后较差。第二个遭到宿主要素影响的假定，例如，外源要素/损伤（病毒）或抗炎症反响的失败。 PLCH是反响性疾病还是肿瘤性疾病，长期以来不时存在争论。思索到大多数患者与吸烟有关，PLCH最初被以为是一种与吸烟有关的非肿瘤性疾病。与PLCH相比，在系统性LCH中从未发现过这种激起剂。此外，在系统性LCH，克隆性于1994年已被发现[56]。应用人雄激素受体X-连锁多态DNA探针(Humara法)，Willman等[56]对10例LCH病变中的9例中止了克隆细胞检测。克隆细胞百分率与CD1a+ 朗格汉斯细胞百分率相近。此外，在这些患者的白细胞中没有发现克隆性，进一步证明发现的克隆性的发现的确是由于LCH病变细胞所致。在第10例案例中，极度原发X染色体失活扫除了克隆性的可能。Willman等人以为[56]，LCH中克隆组织细胞的检测表明该疾病可能是一种克隆性肿瘤性疾病。Yu等人[57]和Gong等人[58]证明了6例LCH病变细胞克隆性增殖。最近，在38%至57%的系统性LCH病例中发现了BRAF V600E突变，表明LCH至少有一部分可能是髓系肿瘤[59,60]。细致来说，Badalian-Val等人[60]在61例(57%)病例中发现了35例致癌基因BRAF V600E突变。突变倾向呈现于较年轻的患者，但与疾病的部位或阶段无关。 2001年，Yousem等人[61]运用HUMARA程序评价女性PLCH患者的克隆性。检查了13例患者的24个结节，其中7个为克隆性结节。这些结果初次提示至少部分PLCH病例可能也是克隆性的。最近，Yousem等人[62]对5名患者的22个PLCH结节中止了高通量测序技术，在2名患者（40%）的一切结节中发现BRAF V600E突变，而其他3名患者的任何结节中都未发现突变。在发现BRAF突变的2例病例中，1例有5个，同时另外1例有2个单独和不同的结节具有相同的BRAF V600E突变。其BRAF V600E突变相同。一切结节的其它46个与癌症相关的基因均为阴性。在发现BRAF突变的2例中，1例有5例，另1例有2个独立的结节，其BRAF V600E突变相同。其他46个肿瘤相关基因均为阴性。本研讨进一步支持了至少一部分PLCH可能是克隆的可能性。这一发现还招致了这样一个假定，即吸烟可能会产生系统性的影响，刺激骨髓中的致敏朗格汉斯细胞前体。一旦发作突变，活化的朗格汉斯细胞将选择性迁移到肺，在那里他们将产生克隆性肺结节疾病[62]。 Roden等人[63]发往常25例PLCH中有7例(28%)表白BRAF V600E，在54例系统性LCH中有19例(35%)表白BRAF V600E，有趣的是，在PLCH病例中，BRAF的表白与较高的烟草累积裸露相关。在系统性LCH病例中，烟草裸露量似乎对BRAF表白没有影响。BRAF表白与BRAF V600E的突变状态相关，仅4.4%的病例与BRAF V600E的突变状态不分歧。不分歧病变3例中的2例骨活检标本聚合酶链反响(PCR)BRAF V600E突变阳性，但免疫组化阴性；1例 PLCH活检标本PCR为野生型，免疫组化显现BRAF表白。这种差别可能至少在一定水平上是由于骨活检标本的固定/脱钙所致。固然如此，这项研讨证明至少有一部分PLCH可能是克隆过程。 BRAF是MAPKinase信号通路的一员，它经过表皮生长因子受体的参与被激活，最终招致细胞的增殖、分化、迁移和衰老/凋亡。BRAF突变已在恶性(黑色素瘤、结肠腺癌、肺腺癌、乳头状甲状腺癌)和良性(痣)肿瘤中被发现。系统性LCH和PLCH中重复呈现的BRAF突变提示该疾病可能对MAPKinase通路抑止剂有反响。 预后 该疾病能够是渐进的、稳定的或衰退的；但是，即便在戒烟之后，PLCH的结果也是不可预测的。PLCH的总生存率良好，大多数讲演显现5年生存率估量为73%或更高[2,31]。对102例成人PLCH患者临床结果的回想中，从诊断之时起12.5年的中位生存期低于普通人群中年龄匹配的对照组[2]。 5年和10年生存率分别为74%和64%。33名患者在随访期间死亡；其中近一半死于呼吸衰竭。另一个主要死因是恶性肿瘤，主要来源于血液或上皮。在另一项对29例PLCH伴有PHT患者的研讨中，1、3和5年生存率分别为96%、92%和73%[31]。与不良结果有关的要素汇总在表5中。
总结 肺郎格罕细胞组织细胞增生症是一种上、中肺野结节性、最终展开为囊性的肺疾病，是一种具有Langerhans细胞表型的细胞疾病。PLCH似乎有别于系统性LCH，简直完整发作在吸烟者身上。固然在一些病人需求外科肺活检来肯定诊断，但许多病例能够经过经支气管活检来诊断，或者，假如临床和放射学上的发现是典型的，组织可能对诊断没有必要。PLCH通常与肺动脉高压相关，而肺动脉高压可能与PLCH的严重水平无关。PLCH的发病机制仍有争议，但可能与宿主和吸烟相关的免疫调理过程有关。最近发现的BRAF V600E突变和BRAF V600E蛋白表白表明，至少有一部分PLCH可能代表一个克隆过程。这些发现也表明，针对MAPKinase通路的治疗可能对难治性PLCH患者有潜在的辅佐。但是，还需求更多的研讨来肯定PLCH的预后要素和改善难治性PLCH的治疗措施。 参考文献：略 |
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