图片来源：Helix Blog - 源自“科研圈”，撰文 Carl Zimmer，翻译 李杨 审校 阿金 徐文慧，编辑 徐文慧 魏潇 19 世纪，“遗传”初次被作为一个科学问题提了出来，达尔文（Charles Darwin）们想要知道：一代人传给下一代的到底是什么。20 世纪初，基因第一次进入研讨人员的视野，现有的生命如何与他们的祖先产生联络？基因给了他们答案。 这种遗传学的理论显然与让-巴蒂斯特·拉马克（Jean-Baptiste Lamarck）的观念相抵触。在达尔文之前，拉马克不时是研讨生物进化和遗传的权威，他提出的理论以为取得性特征（acquired characteristics）是能够传送给下一代的。 即便 20 世纪的科学展开让这位权威的观念持续失宠，一些科学家依旧努力着，为多样的遗传方式争取存在的机遇。“假如我们简单地将遗传重新定义为基因遗传，那么我们将永远不会去寻觅其他的遗传方式。” 曙光仍在 20 世纪末，取得性遗传盼来了几丝希望的曙光。 1984 年，瑞典营养学家拉斯·奥雷·拜格伦（Lars Olov Bygren）发起了一项关于奥佛卡利克斯（verkalix）人的研讨。奥夫卡利克斯是瑞典的一个偏僻地域，几个世纪以来，那里的人们在卡利克斯河（Kalix River）沿岸艰难地维持着生活：每隔几年，他们就会遭受消灭性的作物欠收，长达六个月的冬季他们简直没有食物；其他风调雨顺的年份里，好天气则给他们带来大歉收。 这样猛烈的变更对当地人产生怎样的长期影响呢？拜格伦选择了 94 名男性作为研讨对象，他绘制了他们的家谱，发现这些人的健康状况和他们祖父阅历的关联：祖父在童年时期阅历过饥馑的人要比那些祖父生活在歉收季的人活得长。 -
图片来源：overkalix.se - 拜格伦还发现，这种阅历在女性间也有代代相传的影响：假如一位女性的祖母出生在一场饥馑中或恰恰在饥馑后，她死于心脏病的风险就会增大。众所周知，女性孕期的健康状况可能会影响胎儿，但这一发现阐明，这种影响可能会进一步延伸，影响到孙辈以至更远的后代。 关于这一点，动物实验也产生了相似的结果。21 世纪初，华盛顿州立大学（Washington State University）的生物学家迈克尔·斯金纳（Michael Skinner）团队在研讨能够杀灭真菌的化学物质时，偶尔发现了一种名为“乙烯菌核利”（ vinclozolin）的物质，将它注射给怀孕的小鼠，它们的子代以至再下一代都会呈现精子畸形以及其他类型的性异常。 受斯金纳研讨的启示，更多的人开端寻觅其他可遗传的性状改动。埃默里大学（Emory University）的博士后研讨员布莱恩·迪亚斯（Brian Dias）以至对小鼠能否将记忆代代相传产生了兴味。他开端每天都把年轻的雄性小鼠关在一个“小房间”内，定期往里面喷洒带有杏仁味的苯乙酮（acetophenone）。研讨人员让小鼠闻上 10 秒钟，同时用细微的电流刺激它们的脚。 这种每天 5 次为期 3 天的锻炼，足以让小鼠把这种杏仁味和电击联络起来，受过训的小鼠在闻到苯乙酮时，常常会条件反射似地杵在原地。迪亚斯还发现，苯乙酮的气息让小鼠更容易遭到庞大声响的惊扰。锻炼终了 10 天后，埃默里大学动物资源部的研讨人员从受过锻炼的小鼠身上搜集精子，注射到同类的卵细胞中，然后将其植入雌鼠体内。 -
图片来源：vecteezy.com - 由这些受精卵发育成的幼崽长大之后，迪亚斯也在它们身上做了行为学测试。和父辈一样，新一代的小鼠对苯乙酮很敏感，即便没有接受过联想锻炼，在闻过苯乙酮后它们也更容易被庞大声响吓到。研讨还发现，这些小鼠的后代，也就是受训雄性小鼠的孙代，也对苯乙酮很敏感。 为了找到这种遗传关联的实质生理证据，迪亚斯检查了这些小鼠的神经系统。过去的研讨表明，当受训小鼠惧怕苯乙酮的时分，大脑前部特定脑区的生动度会变大，而受训小鼠的后代大脑内也察看到了同样的变更。遭到惊吓的父辈与它们后代独一的联络就是它们的精子。这些生殖细胞向后代传送的不只仅是基因，同样也有经过阅历取得的信息。其中缘由仍是未解之谜。 正邪兼具的表观基因组 为了解释这种古怪的遗传现象，一些科学家将眼光投向了表观基因组（epigenome）。表观基因组是包绕在我们的基因之上、修饰并控制它们表白的一组分子。我们的细胞不时激活共同的基因组合，来辅佐构成肌肉、皮肤或身体的其他部分；在细胞多次的团结过程中，这些方式能够持续很长一段时间，这也是为什么心脏会由小发育到大，而不是转变成肾脏。
图片来源：Ahmed Yosri - 而在胚胎发育的过程中，表观基因组不只严厉执行基因表白的开启和终止，它对外界环境的变更也相当敏感。 它每天都会驱动身体内的生物循环：白天激活某些基因，夜间再终止它们的表白。它也能够改动基因的运作方式，以应对不可预测的信号：遭到感染时，免疫细胞会重新整合自己的 DNA 表白，进入对立病原体的战役方式，让某些基因开端制造蛋白质，同时缄默不用要的基因；免疫细胞增殖时，这种对立病原体状态下的表观基因组会作为一种细胞记忆传给它们的子细胞。 我们大脑中贮存的记忆之所以持续存在，或许也与表观基因组发作的改动有关。20 世纪中叶，神经科学家发现新记忆构成时大脑神经元之间会构建起衔接；最近，研讨发现新记忆的构成会随同一些表观遗传上的改动。例如，神经元中的 DNA 双螺旋会被重新排列、新的甲基化方式会被肯定。这些耐久的变更让贮存长期记忆的神经元继续制造蛋白质，以坚持神经元之间的衔接强度。 -
- 甲基化的DNA分子：两个白色球体代表甲基，它们与DNA序列的两个胞嘧啶核苷酸分子分离。 图片来源：Christoph Bock, Max Planck Institute for Informatics 但是，表观基因组的可塑性并不只会带来益处。一些研讨表明，压力和其他负面影响同样能够改动我们细胞内的表观遗传方式，带来长期损伤。 麦吉尔大学（McGill University）的迈克尔·米内（Michael Meaney）实验室为这一论点提供了最有力的证据。20 世纪 90 年代，米内团队开端研讨大鼠的应激机制。把大鼠放进一个狭小的塑料盒中，大鼠就会焦虑，并释放激素使得脉搏跳动加快。并且，幼年时较少遭到母鼠舔舐的大鼠会产生更多应激激素。 遗传学家摩西·斯齐夫（Moshe Szyf）也参与了研讨，他们认真检查了小鼠的海马体神经元（海马体是已知的参与哺乳动物应激控制的大脑区域），察看了神经元 DNA 的甲基化过程。与遭到较少舔舐的大鼠相比，被母鼠舔得更多的大鼠应激激素受体基因周围的甲基化水平要低很多。 米内和斯齐夫以为，幼鼠被母鼠舔舐的体验会改动海马体中的神经元：它们的应激激素受体基因周围的一些甲基化位点被阻断，基因因而变得更生动，也会产生更多受体蛋白。被充沛舔舐的幼鼠中，这些神经元对压力更敏感，能更有效地控制它，更不易感到焦虑。 -
图片来源：Paul Kenyon - 思索到人类和啮齿类同属哺乳动物，人类儿童也可能在长大过程中阅历长期的焦虑动摇。在一项颇具争议性的小型研讨中，米内和他的同事检测了人类尸体的脑组织。他们选了 12 名自然死亡、12 名自杀还有 12 名因儿时受虐而自杀的人。 他们发现，跟之前实验中较少得到母亲舔舐的幼鼠一样，儿时受虐之人的大脑内，应激激素受体基因甲基化水平更高，神经元具有的应激激素受体的数量也更少。由此能够看出，优待改动了孩子的表观遗传特性，影响了TA成年后的心情控制才干，这种负面效应如滚雪球般，最终引发自杀倾向。 仍待考验 遗传学家史蒂夫·霍尓瓦（Stve Horvath）在 2011 年提出了一种想法：我们的表观基因组以稳定的速度在变更。他和同事搜集了 68 人的唾液，分别出了从口腔零落下来的细胞。他们发现，同龄人的 DNA 中有 2 个位点的甲基化方式是相同的。察看其他种类的细胞时，他们又发现，随着年龄的增长，甲基化的变更更趋稳定。到 2012 年，霍尓瓦曾经能察看 9 种不同细胞 DNA 中 16 个位点的甲基化了，这些方式能以 96% 的精确率来预测人的年龄。 但是“表观遗传时钟”（epigenetic clock）的重要性仍是个未知数：消极阅历如何引发表观遗传变更尚无定论；研讨的范围常常很小，实验结果的可重复性也很差；以至有可能，科学家被表观遗传变异的方式误导了，这让他们在什么都没发作的中央看到了所谓的变更。或许，“表观遗传时钟”并不是因细胞改动其表观遗传标记产生的；又或许，随着年龄的增长，某些类型的细胞会变得越来越普遍，而与年轻时更常见的细胞相比，这些细胞的表观遗传标记不尽相同。 但是，经过破解表观遗传编码，研讨人员可能会发现先天与后天的联络。假如这段编码能被重写，我们就能够经过改动基因运作的方式来治疗疾病。在我们的生活中，表观遗传学所起的作用依旧存在争议；但在后代中开辟出一条遗传通道，它的可能作用依旧是十分庞大的。 许多关于人类和小鼠的研讨范围都太小了，代与代之间的表观遗传相似性也可能是统计学上的错误。从分子水平上，很难看出父母的阅历是如何精确地标记后代基因的，细胞中 DNA 的甲基化方式的确会改动，但尚不分明这些变更能否能够遗传。 在受精过程中，精子的表观基因组会遭到相应蛋白质的攻击。随着胚胎的长大，胚胎细胞肃清了 DNA 上余留的大部分甲基化修饰，并构成新的表观基因组。这使胚胎中的细胞呈现新的容颜。胚胎发育到大约三周时，一小部分细胞就会接纳到一组信号，告知它们是被永生选中的细胞，会以卵子或精子的方式存在。这些细胞的表观基因组会再次改动，DNA 中大部分甲基化修饰会被再次肃清。 许多科学家狐疑Ｃ拦畚肃清和重置后，被遗传的表观遗传标记真的能在存活下来吗？假如将遗传看作一种记忆，甲基化修饰在每一代中都会遭遇最无情最彻底的遗忘。 随着对表观遗传的关注日益增加，初期的假定被逐一推翻。例如，2015 年英国维康研讨所（Wellcome Institute）的生物学家阿齐姆·苏拉尼（Azim Surani）指导了人类胚胎细胞表观遗传学的首批研讨之一。他们发现原生殖细胞（primordial germ cells）固然在转化为卵子或精子过程中会肃清掉大部分原有甲基化修饰，但仍有百分之几的甲基化顽固地驻留在 DNA 上。顽固甲基化位点左近的一些基因与多种疾病有关，好比瘦削、多发性硬化症以至肉体团结症。他们以为，这些基因是跨代表观遗传的潜在候选基因。 科学家们也开端将留意力转向其他能控制基因的分子，好比 RNA 分子。马里兰大学（University of Maryland）的生物学家安东尼·乔斯（Antony Jose）追踪了秀丽隐杆线虫（caenorhabditis elegans）体内产生的 RNA 分子，发现其大脑中产生的 RNA 分子最终会进入精子，并在那里缄默一个基因。其他研讨则发现，线虫体内的 RNA 分子能够缄默之后几代线虫体内的相同基因。经过刺激幼虫复制自己，这样的 RNA 分子得以世代维持。 大量实验也已证明，人类细胞间也能够定期相互传送 RNA 分子。通常状况下，它们经过小囊泡中止传送。2014 年，意大利生物学家克里斯蒂娜·科塞斯蒂（Cristina Cossetti）察看到，雄性小鼠身上癌细胞发出的小囊泡能将 RNA 传送到精密胞中。固然这些研讨都不能证明 RNA 能够维持表观遗传，但的确让这个想法变得有趣起来。 即便体细胞与原始生殖细胞以至后代有一定的联络，也缺乏以支撑拉马克的理论。19 世纪拉马克的理论之所以如此吸收人，是由于他以为后天取得的特征具有顺应性，能使物种顺应它们的环境。在拉马克的世界里，长颈鹿为了吃到更高处的食物伸长脖子，从而长出了更长的脖子。 在那些笃信取得性遗传的人们眼里，“遗传，只不外是过去一切环境影响的总和。” - - 原文链接： https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/06/mothers-laugh-excerpt/562478/ |
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