肝细胞癌免疫治疗临床研讨停顿

原发性肝癌为要挟国民健康的严重疾病之一，是中国癌症第2大死因，2020年全球有83万人死于肝癌，我国约占1/2［1-2］。原发性肝癌分为肝细胞癌（HCC）及肝内胆管癌，HCC占80%～90%［3］，其起病藏匿，许多患者确诊时错失手术机遇，而晚期HCC全身治疗效果有限，预后较差 ［ 4-5］。以索拉非尼为代表的酪氨酸激酶抑止剂（TKI）可一定水平延长部分患者生存期，但全身治疗仍面临诸多应战 ［ 6］。

随着程序性死亡受体1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）抑止剂临床研讨结果揭晓，免疫检查点抑止剂（ICI）为主的免疫治疗在多癌种中表示出令人鼓舞的疗效。作为人体关键的免疫器官，肝脏在维持机体免疫耐受中发挥重要作用 ［ 7］。早期HCC免疫治疗的临床效果欠佳，但随着研讨不时深化和更新，新的ICI和分离用药给患者带来生存获益，为HCC的系统治疗带来新的可能。

本文综合近5年文献及2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会研讨讲演 ［ 8］，就HCC免疫治疗最新停顿及治疗战略中止综述，以期为临床研讨与决策提供参考。

1ICI单药治疗停顿

HCC具有高度异质性，免疫微环境复杂，ICI单药通常效果不佳，多为中晚期HCC的2线治疗计划，以PD-1/PD-L1及CTLA-4为靶点 ［ 9-10］。美国食品药品监视管理局（FDA）和国度药品监视管理局（NMPA）批准的主要免疫治疗药物称号及顺应症整理于表1。

目前，中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑止剂临床应用指南（2022版） ［ 11］、原发性肝癌诊疗指南（2022年版） ［ 12］及肝细胞癌免疫治疗中国专家共识（2021版） ［ 13］引荐帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗为二线计划。

在一切ICI单药中，帕博利珠单抗关于晚期未中止过治疗的HCC患者Ⅱ期临床取得了同类药物最高的18.3%的客观缓解率（ORR） ［ 14-15］和17个月中位生存期（mOS） ［ 16］（表2）。但该药之前作为二线用药的Ⅲ期临床未抵达预期的结局指标 ［ 36］（表3）。为便于比较，将I/Ⅱ期及Ⅲ期临床研讨结果的ORR、mOS、治疗相关不良事情（TRAE）、严重不良事情（SAE）、风险比（HR）等数据分别整理于表2［14-35］、3［36-41］。

后续研讨显现帕博利珠单抗对亚洲人群疗效更优（ORR为20.6%、mOS为13.8个月） ［ 37，42］，据此被引荐为晚期HCC二线治疗（表4）。CSCO诊疗指南证据类别与引荐等级分I级引荐、Ⅱ级引荐、Ⅲ级引荐、1A类证据、2A类证据、2B类证据、2B类证据。I级引荐：顺应症明白、可及性好、肿瘤治疗价值稳定，归入医保的诊治措施；Ⅱ级引荐：具有高级别证据，但可及性差或效价比不高；Ⅲ级引荐：循证证据缺乏，但专家组以为能够接受。1A类证据：大型随机对照研讨；2A类证据：小型随机对照研讨、病例对照研讨，专家分歧共识；2B类证据：小型随机对照研讨、病例对照研讨，专家基天职歧共识。原发性肝癌诊疗指南证据类别与引荐等级：A为绝大多数目的用户均应采用该引荐意见；B为多数目的用户会采用该引荐意见，执行过程中应留意义索医患共同决策 ［ 11］。

卡瑞利珠单抗在Ⅱ期临床中对停顿后继续用药的患者疗效尚佳（mOS为16.9个月） ［ 17-18］，固然反响性皮肤毛细血管内皮增生发作率较高（66.8%），但这可能与良好预后相关 ［ 43］。替雷利珠单抗与卡瑞利珠单抗疗效相近 ［ 19］，不良事情的发作率更低 ［ 20］（表2），现正展开应战一线顺应症的临床研讨 ［ 44］。纳武利尤单抗Ⅱ期临床结果尚可 ［ 21，45］，包含在亚裔人群中 ［ 46］，但Ⅲ期临床失败，招致其HCC顺应症被撤回 ［ 38］（表2、3）。对不同的药物在CSCO免疫检查点抑止剂临床应用指南（2022版） ［ 11］、原发性肝癌诊疗指南（2022年版） ［ 12］、肝细胞癌免疫治疗中国专家共识（2021版） ［ 13］中的证据等级对比见表4。

2ICIs分离治疗停顿

2.1ICIs双药分离计划

目前主要的双药组合为PD-1分离CTLA-4抑止剂，也有研讨聚焦于LAG-3、TIGIT等。纳武利尤单抗分离伊匹木单抗（O＋Y组合）是目前独一获批的ICI双药分离，Ⅱ期研讨取得较好结果（ORR为32%、OS为22.8个月） ［ 21］，特别关于甲胎蛋白（AFP）＜400 ng·mL-1的患者，mOS可达46.1个月 ［ 23］。度伐利尤单抗分离曲美木单抗 ［ 22］（T＋D组合），具有比O＋Y组合更好的耐受性 ［ 24］，Ⅲ期临床证明，T＋D组合能够改善患者生存期（表3） ［ 39］，进步生活质量 ［ 47］，且保险性良好 ［ 48］。国产双免组合信迪利单抗分离IBI310已进入Ⅲ期临床 ［ 25］，其他值得等候的临床研讨均总结于表5，可关注后续结果。

2.2分离血管内皮生长因子抑止剂

抗血管生成是肝癌治疗的重要靶点 ［ 49-50］。阿替利珠单抗分离贝伐珠单抗（T＋A组合）在Ⅰ期临床取得36%的ORR［26-27］，且Ⅲ期临床疗效明显优于索拉非尼 ［ 40］，长期随访的mOS抵达19.2个月，中国亚组疗效更佳（mOS为24.0个月） ［ 51］。信迪利单抗（达伯舒）分离贝伐珠单抗相似物IBI305（达攸同）又称“双达”组合，Ⅰ期结果与T＋A组合相近，但耐受更好 ［ 28］，Ⅱ/Ⅲ期临床实验结果同样优于索拉非尼 ［ 41］。目前，T＋A组合和双达组合已被引荐为中晚期HCC的一线治疗。此外，国产PD-1单抗特瑞普利单抗分离贝伐珠单抗的Ⅲ期临床实验也已启动值得关注。

2.3分离酪氨酸激酶抑止剂

仑伐替尼是一款多靶点TKI，临床前研讨显现，仑伐替尼能够降低肿瘤PD-L1水平，进步抗PD-1疗效 ［ 52-53］。在I期临床中，帕博利珠单抗（可瑞达）分离仑伐替尼（乐卫玛）的“可乐”组合表示出较好疗效（ORR为36%、mOS为22个月，见表2） ［ 29］。目前，评价“可乐”组协作为一线治疗的Ⅲ期临床正在展开 ［ 54-55］，有望进一步扩展顺应症。卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）分离阿帕替尼（艾坦）的“双艾”组合在I期临床中取得了50%的ORR［30］；Ⅱ期临床显现其作为一、二线治疗均有较好疗效 ［ 31-32］（表2）。目前，该组合的Ⅲ期临床已达研讨终点，结果尚未披露。此外，纳武利尤单抗分离仑伐替尼 ［ 56］及其他不同组合的多项研讨正在中止中。

2.4分离部分治疗

除中晚期HCC的系统性治疗外，免疫治疗也逐步应用于HCC早中期。对可手术的患者可作为辅助或新辅助治疗，以减少复发。NIVOLVE研讨证明，纳武利尤单抗作为术后或射频消融术后的辅助治疗可使1年无复发作存率进步至78.6%，且耐受性较好 ［ 57-58］。目前，纳武利尤单抗 ［ 59］、帕博利珠单抗 ［ 60］、特瑞普利单抗等单药计划作为辅助或新辅助治疗的研讨均已进入Ⅲ期临床（表5）。此外，T＋A组合 ［ 61］、O＋Y组合 ［ 62］在辅助或新辅助治疗中的探求也已展开。

对中期HCC，以TACE为主的介入治疗通常是第一选择 ［ 63-64］，而免疫治疗同样能起到协同增效的作用。纳武利尤单抗分离TACE在Ⅱ期临床中取得较好疗效（ORR为71.4%、mOS为7.2个月） ［ 33］；而O＋Y组合 ［ 65］、T＋A组合 ［ 66］和“可乐”组合 ［ 67］分离TACE的研讨均进入Ⅲ期临床。除传统的TACE术式外，钇-90（Y90）放射栓塞也是中期HCC的可选治疗 ［ 68］。纳武利尤单抗、帕博利珠单抗与Y90分离治疗的可行性均已在Ⅱ期临床实验中得到考证 ［ 34-35］。

3免疫细胞治疗停顿

免疫细胞治疗，又称过继性免疫细胞治疗，是免疫治疗的重要范畴之一，主要包含嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体（TCR）、工程T细胞（TCR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等。但其应用在实体瘤治疗中尚处早期 ［ 69］。其中CAR-T和TCR-T前景较好 ［ 70-71］。

3.1CAR-T治疗

CAR-T的原理是经过细胞工程在T细胞名义表白可辨认肿瘤抗原并激活T细胞的嵌合抗原受体，使T细胞发挥辨认并杀伤肿瘤细胞的作用。目前，多项基础研讨已证明CAR-T对肝癌的作用 ［ 72-73］。相关的临床研讨已在晚期、经治的HCC患者中展开，mOS为9～12个月 ［ 74-75］。但是，肝癌的异质性使得能作为CAR-T靶标的肿瘤抗原较少。其次，肿瘤内部的抑止性免疫微环境可能障碍CAR-T功用 ［ 76］，肝脏的免疫耐受性则使状况尤为复杂，经过基因编辑敲除CAR-T中的PD1或CTLA-4［77-78］有望突破这一瓶颈，但是CAR-T的保险和耐受性仍是其应用于临床最需处置的问题。

3.2TCR-T

不同于CAR-T细胞，TCR-T辨认的是MHC的抗原肽，这使得TCR-T在乙型肝炎病毒（HBV）感染相关的HCC中更有优势 ［ 79］。由于HBV的基因片段在慢性感染期间整合进入肝细胞的染色体中 ［ 80］，因而工程化的TCR能够靶向HCC细胞中的HBV抗原已得到基础研讨的证明 ［ 81-82］。临床研讨显现TCR-T能够减少人HCC的肺转移灶 ［ 83］。另1项研讨显现，HCC肝移植患者的免疫抑止治疗不影响TCR-T的活性 ［ 84］，这意味着TCR-T有可能在HCC治疗中发挥更大作用。

3.3TILs治疗

TILs是肿瘤中浸润的多种淋巴细胞的统称，其中部分细胞亚群具有抗肿瘤活性，但在体内受调理性T细胞（Treg）等抑止 ［ 85］。TILs治疗通常是从肿瘤样本中分别TILs，在体外中止激活和扩增，最后回输体内中止治疗。临床前研讨显现寡克隆TILs具有较高的抗肿瘤活性，且与Treg比例呈负相关 ［ 86］；1项Ⅰ期临床研讨提示，活化和扩增的自体TILs在HCC患者中可能取得不错的治疗效果 ［ 87］。总体上来说，TILs治疗在HCC中研讨较少，这可能与肝癌较低的免疫原性和抑止性免疫微环境相关。

3.4其他免疫细胞治疗

除T细胞外，自然杀伤细胞（NK）和树突状细胞（DC）也是免疫细胞治疗的研讨热点 ［ 88］。与T细胞相似，NK细胞同样能够经过CAR激活，有个案讲演了CAR-NK对HCC的疗效，患者在接受了17个疗程的治疗后，生存期抵达了4年以上 ［ 89］。与CAR-T比较，CAR-NK的优势在于保险性较好，特别是细胞因子释放综合征发作率较低，但现有研讨还不够深化。

DC细胞治疗的特殊性在于其主要是经过向DC细胞加载肿瘤抗原，刺激抗原呈递而间接发挥抗肿瘤作用，因而又被称为“DC肿瘤疫苗”［90］。现有的几项临床研讨证明DC肿瘤疫苗的疗效战争安性，晚期HCC患者中的mOS为7～13个月 ［ 91-93］。目前，DC细胞治疗的短板在于DC细胞的自然丰度低、离体增殖才干差。此外，如何选择最佳的肿瘤抗原、高效地激活T细胞，也是后续要处置的问题 ［ 94］。

4结语

随着免疫治疗在肝细胞癌中逐步展开，HCC系统治疗迎来了严重改造。免疫治疗战略由单药过渡到多药分离，以“T＋A”为代表的分离计划，和以“可乐组合”为代表的靶向免疫计划，均表示出较好的生存获益，为晚期HCC患者带来希望。在多学科分离的趋向下，特别是内科与外科分离治疗的战略下，免疫治疗的展开空间将更为宽广。从晚期HCC的2、3线治疗，到中期HCC分离血管介入治疗，再到早期HCC中止术后辅助治疗或术前新辅助治疗，免疫治疗将有更宽广的应用前景。在药物研发方面，开发不同的免疫检查点，或经过不同组合多靶点治疗，都是未来的研讨方向。

HCC的免疫治疗也仍有诸多问题亟待处置。由于肝癌在病因学上的复杂性，能否兼并肝炎病毒感染、能否兼并代谢性肝病等，都会构成HCC免疫微环境的改动，从而影响免疫治疗的效果 ［ 95-96］。因而，针对患者的分层剖析及精准用药是未来HCC免疫治疗研讨的重点和难点。在基础研讨中，对不同类型肝癌免疫细胞亚群和微环境的深化认识，中止相关生物标记物的研发，将为临床优势人群的确立提供辅佐。在新药研发中，减少同质化和重复研发，充沛应用祖国医学资源宝库，基础与临床研讨相分离，才干让国内科研工作者领跑在免疫治疗的赛道上。

利益抵触一切作者均声明不存在利益抵触

参考文献（略）

来 源：李靖华，杨丽惠，胡凯文，王婧筱．肝细胞癌免疫治疗临床研讨停顿 [J]. 药物评价研讨, 2022, 45(9): 1725-1734 .